点击显示 收起
The relationship of inflammation and infection with ischemic cerebral apoplexy.
TIAN Bao-guo，WANG Zi-ping，LI Yun.
（Yidu Central Hospital affiliated to Weifang Medical College，Weifang262500，Shandong，P.R.China）
公认的脑卒中危险因素包括高血压、糖尿病、吸烟和心脏病等，尚不能完全解释脑卒中的发生，尤其是年轻患者常没有上述危险因素;其次公认的脑卒中危险因素也不能完全解释20世纪脑卒中发病率的下降 ［1］ 。除公认的危险因素外，炎症因子、急慢性感染疾病也能增加脑卒中发病危险。虽然早在19世纪就有人提及这个问题，但是直到最近5～10年间才引起人们的密切关注。
脑卒中是一种多病因性疾病，相当一部分病人有大动脉如主动脉、颈动脉、颈内动脉的硬化或者有心源性栓塞症，动脉硬化被人为是一种慢性炎症性血管病，并且感染性疾病可能参与其病理生理过程。本文综述了炎性血管病变引起动脉硬化和脑卒中的发病机制，包括临床和动物基础实验提出了基本假说:炎症和感染与公认危险因素相互作用共同增加脑卒中危险。
1 脑血管的炎症性改变
脑血管的炎症细胞 尸体解剖证实小儿甚至是胎儿血管壁就存在脂质斑块，这与泡沫细胞与T细胞浸润血管壁有关。虽然不能说这就能引起动脉硬化，但是越来越多的证据表明炎性细胞向血管壁的迁移最终将导致动脉硬化。动脉硬化出现以前脑动脉如颈动脉分叉处内皮下层及细小脑血管周围间隙处就有炎性细胞如巨噬细胞、T细胞的沉积。除了血管内皮表面，趋化因子如单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）和巨噬细胞炎性蛋白-1（MIP-1）在人类细小脑血管表面存在结合位点，胶质细胞能释放这些因子到达脑血管内皮表面的受体，趋化因子和介导白细胞粘附的分子趋化效应使白细胞通过血脑屏障进入血管周围及内皮下间隙。全身应激时通过释放增生性或蛋白水解物质，炎性细胞能向内皮细胞和平滑肌细胞发出信号，这些细胞受到受体刺激引起体液改变，继而通过释放炎性介质或生长因子如白介素、肿瘤坏死因子（TNF-1）、干扰素和转化生长因子-β，从而影响血管局部炎症状态。
2 传统脑卒中危险因素与炎症的关系
血管壁内的炎性细胞随已知的常见危险因素如高血压，高脂血症，糖尿病，肥胖，吸烟等改变，这些危险因素均与内皮细胞炎症标志物有关。一般心血管危险因素能使肿瘤坏死因子-α的水平升高，后者可使体外淋巴细胞向脑血管内皮迁移。循环中单核细胞可调节血浆肿瘤坏死因子-α水平，可在体内引起相似的反应。一旦循环中的单核细胞变成静止的巨噬细胞，氧化低密度脂蛋白（LDL）可抑制巨噬细胞的趋化性，阻止其离开血管壁。胆固醇也是一种能激活单核细胞的因子，在单 核细胞成长为巨噬细胞过程中胆固醇逐渐蓄积在细胞内，巨噬细胞最终变为泡沫细胞。高胆固醇血症可增加炎症细胞和内皮细胞中几种炎性标志物的水平，这可能是核转录因子κB（NF-κB）增加所致。高胆固醇血症时NF-κB可调节许多炎性血管效应 ［2］ 。
高血压可能是脑卒中最重要危险因素，因此，控制血压能显著预防脑卒中的发生。许多资料证实，急慢性血压升高与炎性标志物的水平有关，据报道，原发性高血压病人循环中可溶性血管组织间粘附分子-1（sICAM-1）及可溶性选择素E（sSe-lectin-E）的水平升高。慢性高血压参与器官结构的重塑，这也与外周血中单核细胞的激活有关。
一般认为吸烟有免疫抑制作用，但与促进凝血作用有关的是吸烟可能是一种促炎因素，吸烟妇女单核细胞中组织因子表达增加，在使用避孕药的妇女中其增加更明显，这是由于单核细胞中NF-κB减少所致。吸烟可增加循环中可溶性细胞间粘附分子-1（sICAM-1）水平，并降低循环中激活的单核细胞数目，表明细胞间粘附性增加。
3 成熟动脉粥样硬化斑块中的持续性炎症
血管动脉硬化性病变的发展包含一种免疫介导的炎症反应，人动脉粥样硬化斑块中炎性细胞如单核细胞、肥大细胞、淋巴细胞浸润血管壁被认为是动脉硬化的标志。经修饰的脂质不断沉积于内皮下层，使这个过程得到加强。低密度脂蛋白（LDL）结合到动脉壁后巨噬细胞将其氧化并吞噬，在巨噬细胞内形成脂质过氧化物，胆固醇沉积逐渐形成泡沫细胞。氧化的LDL还能上调人内皮细胞粘附分子的表达，促进单核细胞转移。LDL通过化学因子促进单核细胞向动脉硬化斑块病变处聚集，加重炎症反应。某些成熟颈动脉病变个体易于形成不规则的动脉粥样硬化斑块，有些出现斑块破裂。随着动脉粥样硬化病变的发展，形成所谓的“纤维帽”，覆盖于脂质沉积斑块核心之上。无症状性颈动脉斑块形态更接近于所谓的纤维“硬”斑块，症状性斑块则更象是脂质沉积“软”斑块。人颈动脉粥样硬化斑块纤维帽的形成可能与粘附分子表达增强有关，它们可以保护斑块免于破裂而引起原位血栓，但也可能阻止炎症细胞的转移。人颈动脉肥大细胞能释放基质降解酶，如弹性蛋白酶，到达纤维帽的边缘部，可引起斑块破裂 ［3］ 。
4 微生物在动脉粥样硬化性疾病和脑卒中的作用
4.1 肺炎衣原体 过去几十年中感染因素和主要病毒感染在动脉粥样硬化中的作用已有讨论。目前有关微生物与动脉粥样硬化的关系方面的讨论主要集中于肺炎衣原体。Saiku等首先将C型肺炎衣原体血清学证据与心肌梗死联系起来。有研究证实颅内动脉粥样硬化斑块中检测到肺炎衣原体。在颈动脉斑块实质部分通过检测特异的mRNA，并从中培养出病原体，可以证实肺炎衣原体具有生活能力。肺炎衣原体能引起感染，并能在内皮细胞、巨噬细胞和血管平滑肌细胞中检测到。有趣的是，感染了肺炎衣原体的巨噬细胞及单核细胞能转变为泡沫细胞 ［4］ ，而后者是动脉粥样硬化斑块形成的早期标志。通过激活核转录因子，肺炎衣原体能引起动脉粥样硬化的发生，并促进血栓形成。颈动脉斑块中可检测到肺炎衣原体反应性T淋巴细胞，在动脉粥样硬化过程中人与肺炎衣原体热休克蛋白-60的交叉作用也起到重要作用。肺炎衣原体热休克蛋白通过斑块中巨噬细胞诱导TNF-α及有降解作用的金属蛋白酶，引起斑块破裂和血栓形成。临床资料支持颈动脉狭窄时肺炎衣原体的存在能增加脑卒中的危险。某些血清流行病学研究报道过去感染肺炎衣原体与无症状颈动脉粥样硬化和血管内膜及中层增厚有关。一项前瞻性研究认为血清肺炎衣原体阳性结果与动脉内膜、中层增厚有关。在颈动脉狭窄病人血循环白细胞中可检测到肺炎衣原体DNA的存在，而正常对照组则检测不到 ［5］ 。目前尚不清楚肺炎衣原体DNA检测结果是否较血清学检测结果与斑块硬化之间有更强的相关性。在一项回顾性研究中，预先应用有抗肺炎衣原体作用的抗生素可减少心肌梗死的发生率。一项研究报道应用聚合酶联反应检测发现应用抗生素可减少颈动脉内膜切除术病人肺炎衣原体的感染率 ［6］ 。与之不同的是，人类循环单核细胞肺炎衣原体感染对抗生素治疗的效果差，因为肺炎衣原体混和物中代谢活性成分不受抗生素的影响。目前除科研外，抗生素不推荐一般病人用来减少脑卒中危险。
4.2 幽门螺旋杆菌 它是一种G - 螺旋状细菌，常从儿童期开始感染，一般持续终生，可引起慢性胃炎、消化性溃疡和胃癌。有关幽门螺旋杆菌与冠心病的血清流行病学研究结果不一，大多数研究结果是阴性的，至于脑卒中，部分单变量方差分析研究认为有幽门螺旋杆菌可增加脑卒中危险 ［7］ ，另外4项病例对照研究表明幽门螺旋杆菌血清阳性与动脉粥样硬化血栓形成和大血管脑卒中有关。
4.3 其它细菌感染 英国一项大样本研究表明慢性支气管炎是冠心病的独立预测因素，一项病例对照研究显示慢性支气管炎也是脑卒中或短暂性脑缺血发作的独立危险因素。但这种观点并没有得到另一项更大规模研究的支持。牙周炎是人类最常见的感染性疾病，咀嚼或刷牙时，细菌可从牙周隙进入血循环形成反复菌血症。牙周病原体已在颈动脉粥样硬化斑块中检出，几项研究显示牙周炎是冠心病的危险因素 ［8］ ，牙周炎与脑卒中的关系尚未进行深入研究。几个小型病例对照研究显示脑卒中发病与牙周炎及牙齿不良有关。
5 病毒
病毒主要是疱疹病毒引起动脉粥样硬化的问题已经讨论了几十年了。病毒能够感染血管细胞，引起血管平滑肌增生，诱导内皮细胞产生粘附受体，促进血栓形成。一项研究显示，人群中抗巨细胞抗体与颈动脉内膜及中层增厚有关 ［9］ 。交叉横断研究显示抗巨细胞病毒抗体与颈动脉粥样硬化有关。一些研究显示在颈动脉粥样硬化斑块中可检测到巨细胞病毒和Ⅰ型单纯疱疹病毒，组织学检查结果显示与病毒抗体滴度无关。巨细胞病毒血清阳性并不能预测脑卒中或心血管病的发生，但巨细胞病毒感染可加重血管内膜损伤，这表明炎症和免 疫均起作用。甲型肝炎病毒血清学阳性与冠心病独立相关，但有关脑卒中方面的资料不多。动脉粥样硬化斑块中通常有多种病原体，包括巨细胞病毒、Ⅰ型单纯疱疹病毒、牙源性病原体以及肺炎衣原体。与之相一致的是，血清流行病学研究显示个体感染病原体的数目与（1）动脉粥样硬化程度（2）将来脑血管病死亡率（3）内皮功能障碍相关。
6 感染与动脉血栓形成的机制
细胞内病原体能引起持续的甚至终生的感染，或是引起长期免疫反应的现象非常重要，动脉粥样硬化是一种间断进展性疾病，反复急性炎症或潜在反复慢性炎症能造成动脉粥样硬化性血管病变反复加重，许多机制可以解释慢性感染与动脉血栓性事件的相关性。病原体很可能被循环中单核细胞带到血管壁内，通过长期存留与血管壁而促进动脉粥样硬化的发生。这个过程斑块血管平滑肌细胞增生及迁移，抑制平滑肌细胞凋亡，促进巨噬细胞及平滑肌细胞摄入更多胆固醇，血管内皮功能失调有促凝及抑制血管舒张的作用，并增强促炎细胞因子、化学因子、粘附分子就活性氧簇的表达，通过增强金属蛋白酶活性引起斑块破裂 ［10］ 。慢性感染可通过以下几种机制间接影响动脉粥样硬化和血栓形成的危险:（1）引起全身感染，进而损害血管壁（如通过细胞因子及蛋白酶）（2）免疫介导机制，如分子模拟，人体结构与细菌结构如热休克蛋白之间可能存在交叉反应性抗体;（3）反复菌血症如牙周炎，可使血小板激活而造成高凝状态;（4）危险因素的影响，如血脂改变促进动脉粥样硬化。
7 全身炎症与脑卒中危险、炎症标志物与脑卒中危险
全身炎症标志物同时也是脑卒中的危险标志物。流行病学影响显示白细胞计数与首次心肌梗死和缺血性脑卒中危险相关。新近meta分析表明这种关联独立于吸烟及其它血管危险因素而存在。高危人群中白细胞计数也能预测包括脑卒中在内的复发缺血性事件。纤维蛋白原被认为使脑卒中的独立危险因素。最近的前瞻性研究显示C-反应蛋白可预测脑卒中危险及心肌梗死危险 ［11］ 。C反应蛋白可在动脉粥样硬化斑块中检测到，可能促进动脉粥样硬化的发生及高凝状态。最近一项冠心病meta分析研究，比较了各种危险因素的预测价值:白细胞计数的相对危险度为1.4;纤维蛋白原1.8，上述研究中再次发病较首次缺血事件发生有更高的相对危险度。C反应蛋白水平与脑卒中后凝血、纤溶系统激活，血小板功能之间相关联，暗示凝血与炎症相关。他汀类药物可不依赖其降脂作用而降低C反应蛋白水平，从而减少具有中低度血脂水平但有中高度C反应蛋白水平个体的冠脉事件。总之，目前越来越多的证据表明，炎症指标特别是敏感的检测指标C反应蛋白，在临床实际中是一种常规评估全身心血管病危险的有用指标，但目前尚未确定降低炎性指标是否能减少脑卒中危险，尚未证实这些炎性指标在脑卒中病理生理中的确切因果作用。
8 急性感染与脑卒中危险
19世纪时急性感染就被认为与儿童及青年人脑卒中的发生有关。几项病例对照研究显示年轻人新近感染可增加脑卒中危险，表明脑卒中前1周内的感染是脑卒中的危险因素。病毒和细菌感染均为独立的危险因素，年轻人由感染引起的脑卒中慢性增加。在感染相关脑卒中病人可检测到几种不同的微生物，因此很可能是宿主的全身炎症反应，而不是特定的病原体导致了脑卒中危险增加。几种机制可解释急性炎症与高凝状态及脑卒中的相关性。有人发现脑卒中病例血液中抗血栓蛋白C（APC）水平降低，以往有过感染的病人抗血栓活化蛋白浓度很低。有近期感染的脑卒中病人C 4b 结合蛋白水平升高，它能使抗凝蛋白S、组织血浆激活物与血浆激活物抑制因子结合 ［12］ 。还有人发现感染的脑卒中病人血中D-二聚体水平升高。败血症时细菌及脂多糖进入血循环，在活体上，具有促进血栓形成的作用。动物实验表明脂多糖刺激可增加脑卒中的危险。败血症时肿瘤坏死因子-α（TNF-α）释放入血，引起血管内皮促凝性改变，通过增加组织因子的表达，激活外源性凝血途径。房颤时凝血系统被持续激活，最近研究表明C反应蛋白升高，说明炎症可能使房颤持续存在 ［13］ ，在房颤和其它心源性栓塞症时感染作为触发因素能促进血栓形成，并最终导致血栓和栓塞。这突出显示了炎症机制不只在大动脉粥样硬化性脑卒中发病时才起重要作用的观念。
目前已提出新的治疗策略，预防接种可能成为预防感染相关性脑卒中的措施。研究发现流感疫苗接种与减少脑卒中危险有关 ［14］ 。另外，诱导对内源性炎症刺激的免疫耐受也是脑卒中预防中值得进一步研究的课题。与慢性感染一样，所有急性感染与脑卒中的关联均是非特异性的。伴发热的感染和菌血症较一般感染有更高的脑卒中危险。目前需要各种有关感染后脑卒中危险的前瞻性研究，以及更有效的预防策略来确定急性感染与脑卒中的因果关系。10 抑制炎症:他汀类的启示他汀类药物是一组具有降低血脂作用的化合物，能有效降低血中LDL及甘油三酯水平。并提高高密度脂蛋白（HDL）水平。几个大型研究发现他汀类药物能显著降低轻度高血脂及正常血脂病人的心血管病发病率（约降低30%）和死亡率。更重要的是，几项研究表明他汀类也能显著降低脑卒中发病危险。目前一般认为他汀类的有益作用不只是通过降低血脂水平，临床观察他汀类还对全身炎症因子有效。通过新近研究他汀类对全身炎症因子及颈动脉局部斑块的作用，人们开始了解炎症通过多种途径引起动脉粥样硬化及相关血栓事件的临床意义。据报道普伐他汀能降低血浆C反应蛋白浓度，后者是一种敏感的全身炎症指标，它与心肌梗死及脑卒中发病独立相关。他汀类药物治疗也能降低高血脂病人循环中可溶性粘附分子、选择素P及细胞间粘附分子-1（ICAM-1）的浓度，并减少细胞因子的产生，最近有证据表明，他汀类药物（洛伐他汀、辛伐他汀）能抑制平滑肌细胞和单核细胞中促炎调节物NF-κB和化学因子干扰素诱导的蛋白10和MCP-1的表达。据报道洛伐他汀能与人白细胞功能相关抗原-1的结构域结合，因此能通过白细胞功能相关抗原-1与ICAM的相互作用抑制白细胞的粘附，而且他汀类能抑制内皮细胞环氧化酶-2、白介素-1β及白介素-6的产生和表达 ［15］ 。他汀类作用目标尚包括血小板、血栓相互作用、凝血及依赖一氧化氮的内皮功能。
总之，资料显示除通过降血脂作用外，他汀类降低心血管及脑卒中作用主要是通过全身和局部多种抗炎效应实现的。研究显示血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）也能减轻血管炎症 ［16］ ，有可能通过抗炎机制成为另一大类保护血管的药物。将来的研究可能揭示各种他汀类及ACEI对动脉粥样硬化减轻动脉粥样硬化病变炎症机制的其它方面，并有助于明确它们防治不稳定斑块的机制。
参考文献:
［1］ Howard G，Howard VJ，Katholi C，Oli MK，Huston S.Decline in US stroke mortality:an analysis of temporal patterns by sex，race，and geo- graphic region［J］.Stroke.2001，32:2213～2220.
［2］Wilson SH，Caplice NM，Simari RD，Holmes DR Jr，Carlson PJ，Lerman
A.Activated nuclear factor NF-κB is present in the coronary vasculature of experimental hypercholesterolemia［J］.Atherosclerosis.2000，148:23～30.
［3］Lehtonen-Smeds EMP，Lindsberg PJ，Soinne L，Saimanen E，Salonen O，Lassila R，Jarvinen AA，Sarna S，Kaste M，Kovanen PT.High mast cell density in atherosclerotic plaques from endarterectomized carotid arteries is associated with an atherogenic serum lipid profile and cerebrovascular events:results from the Helsinki Carotid Endarterectomy Study［J］.Stroke.2002，33:376.
［4］Kalayoglu MV，Byrne GI.Induction of macrophage foam cell formation by
Chlamydia pneumoniae［J］.J Infect Dis.1998，177:725～729.
［5］Freidank HM，Lux A，Dern P，Meyer-KonigU，Els T.Chlamydia pneu-moniae DNA in peripheral venous blood samples from patients with carotid artery stenosis［J］.Eur J Microbiol Infect Dis.2002，21:60～62.
［6］Melissano G，Blasi F，Esposito G，Tarsia P，Dordoni L，Arosio C，Tshom-ba Y，Fagetti L，Allegra L，Chiesa R.Chlamydia pneumoniae eradication from carotid plaques:results of an open，randomized study［J］.Eur J Vasc Endovasc Surg.1999，18:355-359.
［7］Whincup PH，Mendall MA，Perry IJ，Strachan DP，WalkerM.Prospective relations between Helicobacter pylori infection，coronary heart disease and stroke in middle aged men［J］.Heart.1996，75:568～572.
［8］Wu T，Trevisan M，Genco RJ，Dorn JP，Falkner KL，Sempos CT.Peri-odontal disease and risk of cerebrovascular disease:the First National Health and Nutrition Examination Survey and its follow-up study［J］.Arch Intern Med.2000，160:2749～2755.
［9］Nieto FJ，Adam E，Sorlie P，Farzadegan H，Melnick JL，Comstock GW，Szklo M.Cohort study of cytomegalovirus infection as a risk factor for carotid intimal-medial thickening，a measure of subclinical atherosclerosis ［J］.Circulation.1996，94:922～927.
［10］Epstein SE，Zhou YF，Zhu J.Infection and atherosclerosis:emerging
mechanistic paradigms［J］.Circulation.1999，100:e20～e28.
［11］Ridker PM，Cushman M，Stampfer MJ，Tracy RP，Hennekens CH.In- flammation，aspirin，and risks of cardiovascular disease in apparently
healthy men［J］.N Engl J Med.1997，336:973～979.
［12］Macko RF，Ameriso SF，Gruber A，Griffin JH，Fernandez JA，Barndt R，
Quismorio FP Jr，Weiner JM，Fisher M.Impairments of the protein C sys-tem and fibrinolysis in infection-associated stroke［J］.Stroke.1996，27:2005～2011.
［13］Chung MK，Martin DO，Sprecher D，Wazni O，Kanderian A，Carnes CA，
Bauer JA，Tchou PJ，Niebauer MJ，Natale A，van Wagoner DR.C-re-active protein elevation in patients with atrial arrhythmias:inflammatory mechanisms and persistence of atrial fibrillation［J］.Circulation.2001，104:2886～2891.
［14］Lavallee P，Perchaud V，Gautier-Bertrand M，Grabli D，Amarenco P.
Association between influenza vaccination and reduced risk of brain infarc-tion［J］.Stroke.2002，33:513～518.
［15］Inoue I，Goto S，Mizotani，Awata T，Mastunaga T，Kawai S，Nakajima
T，Hokari S，Komoda T，Katayama S.Lipophilic HMG-CoA reductase inhibitor has an anti-inflammatory effect:reduction of m-RNA levels for interleukin-1β，interleukin-6，cyclooxygenase-2，and p22phox by regulation of peroxisome proliferator-activated receptor a（PPARa）in pri-mary endothelial cells［J］.Life Sci.2000，67:863～876.
［16］Hernandez-Presa MA，Bustos C，Ortego M，Tunon J，Ortega L，Egido
J.ACE inhibitor quinapril reduces the arterial expression of NF-kappaB-dependent proinflammatory factors but not of collagen I in a rabbit model of atherosclerosis［J］.Am J Pathol.1998，153:1825～1837.
作者单位:1.潍坊医学院附属益都中心医院，山东潍坊 262500;
2.济南市中心医院，山东济南 250012.
收稿日期:2005-02-01