点击显示 收起
摘要:目的 通过前瞻性随机对照临床试验，探讨四环素、顺铂2种药物治疗非小细胞肺癌（NSCLC）恶性胸腔积液疗效和不良反应。 方法 70例经组织学或细胞学确诊的NSCLC恶性胸腔积液患者胸水引流后，随机分为2组，胸腔内分别注入四环素500mg、顺铂100mg，2周后复查胸片评价疗效。 结果 70例患者胸腔注药后的总有效率为70.1%;四环素组有效率为73.5%，中位缓解期为7.3个月;顺铂组有效率为66.7%，中位缓解期为5.7个月;2组有效率无统计学差异（P>0.05）。不良反应有不同程度发热是胸痛及胃肠道反应，无骨髓抑制及肝肾损害。 结论 四环素、顺铂治疗NSCLC恶性胸腔积液的有效药物，有效率相近，不良反应各异。
关键词:恶性胸腔积液;非小细胞肺癌;四环素;顺铂
Treatment of malignant pleaural effusion of non-small cell lung cancer with tetracycline and cisplatin.
ZENG Rong，LUO Wei-wen，BIAN Ou.
（1.Meizhou Municipal People's Hospital，Meizhou514031，Guangdong，P.R.China）
Abstract:Objective To investigate the clinical effect and side effect of tetracycline and cisplatin for treatment of malignant pleural effusion of non-small-cell lung cancer（NSCLC）through the prospective random control study. Methods 70cases of confirmed patients were divided into2groups randomly after drainage of pleural cavity，tetracycline500mg or cisplatin100mg was re-spectively injected into pleural cavity.2weeks later，chest radiographic examination was taken to evaluate the clinical effect. Re-sults In all70cases，the total effective rate was70.1%，In tetracycline group，the effective rate was73.5%，the median relief time was7.3months.In cisplatin group，itwas88.7%and5.7months.But there was no statistic difference（P>0.05）.The side effect included varying degrees fever，thoracalgia and gastro-intestinal upset，without arrest of bone marrow and hepatic or renal in-jury. Conclusion Tetracycline and cisplatin were effective drugs for treatment of malignant pleural effusion of NSCLC.The clinical effects were similar.The side effects were different.
Key words:Malignant pleural effusion;NSCLC;Tetracycline;Cisplatin.
恶性胸腔积液的治疗，使用的腔内药物主要有硬化剂、化疗药。国内外有不少胸腔内药物治疗胸水的疗效总结，但各类药物之间随机对照的研究较少。四环素为使用多年的硬化剂，疗效较为肯定;顺铂为非小细胞肺癌（NSCLC）化疗的有效药物，国内有不少报道胸腔内使用治疗非小细胞肺癌的胸水有效;这2种药物胸腔内使用治疗恶性胸水疗效报道均在60%～85%之间 ［1～2］ 。1997年7月～2003年12月间，我们对非小细胞肺癌胸水患者进行这2类药物胸腔内注射的前瞻性随机对照临床研究，取得较好的疗效，现报告如下。
1 临床资料与方法
1.1 一般资料 选择经组织学或细胞学确诊为NSCLC的初治或复发患者，年龄23～70岁，影像学检查提示胸腔积液为中量或以上，Karnofsky功能状态评分（KPS）>60分，无化疗禁忌证，患者本人及家属愿意接受本方案治疗，预计生存>3个月。符合条件人组者共73例，其中2例治疗后失访，另1例由于胸膜反应未能完成治疗，实际入组70例，70例患者随机分为四环素组34例，其中男性23例，女性11例和顺铂组36例，其中男性24例，女性12例。具体资料见表1。表1 105例NSCLC恶性胸腔积液患者临床特征（略）
1.2 治疗方案 符合条件的患者先行B超检查了解胸水定位后行胸腔穿刺，于胸腔内置入单腔中心静脉导管作为引流管，接负压瓶持续引流2～3d，胸水行常规及癌细胞检查。至胸水引流量<150ml/d，在胸部X片显示肺复张后，二组患者分别行胸腔内注射四环素、顺铂后拔除胸管（胸腔内注入药物剂量:四环素500mg，顺铂100mg，分别溶于100ml生理盐水）。注药后嘱患者2h内每隔15min变动体位1次，使药物能均匀分散到胸腔。
1.3 治疗前检查及治疗后复查 治疗前对患者进行血常规、肝肾功能、电解质测定、ECG、胸片及B超胸水探查。胸腔注药2周后复查血常规、肝肾功能，复查胸片及B超探查胸水评价近期疗效。CR及PR患者4周后胸片复核疗效。无效的患者再次胸穿抽液换注其它药物治疗。胸水治疗后根据病情行全身化疗。
1.4 疗效评价标准 ［2］ ①完全缓解（CR）:积液完全消失，胸膜增厚少于原有胸腔积液范围的1/2，维持4周以上;②部分缓解（PR）:积液减少1/2以上，或胸膜增厚大于1/2胸腔，维持4周以上;③无效（NC）:积液减少不足50%或较前增加，或治疗后4周内必须再行抽液者。CR+PR为有效。毒性评价标准按WHO不良反应评价标准。
1.5 统计方法 有效率及不良反应比较采用χ 2 检验，缓解时间的比较采用Log-rank检验。
2 结果
2.1 可比性 70例患者随机分为2个治疗组，从表1可见，2组患者临床特征具有较好的可比性。
2.2 疗效 70例患者中55例（78.6%）治疗后气促、胸闷、胸痛症状有不同程度的缓解。但胸片评价的客观有效率CRl4例、PR35例、NC12例、PD9例，总有效率（CR+PR）70.1%。其中四环素组、顺铂组有效率分别为73.5%、66.7%，2组有效率差异无显著性（P>0.75）。胸水治疗的缓解期方面，疾病进展时间（TTP）四环素组为1～21个月，中位TTP为7.3个月;顺铂组TTP为1～18个月，中位TFP为6.5个月;2组相比无统计学差别（P>0.25），详见表2。表2 四环素、顺铂治疗NSCLC恶性胸积液的疗效（略）
2.3 不良反应 胸腔注入四环素后，38.2%患者出现胸痛，大部分为剧痛，注药后几乎立即发生，少数注药后1～3d内表现轻中度胸痛;32.4%患者出现发热，大部分为低热，注药3d后基本消失，其他不良反应较轻。胸腔注入顺铂后主要不良反应为55.6%表现胃肠道反应，应用5-HT拮抗剂大部分有效;少部分治疗后5d内有轻中度胸痛，其余不良反应少见。用胸片及B超随访发现，半年内部分患者出现不同程度的胸腔黏连包裹，以四环素组多见，分别有8例及7例出现蜂窝状包裹。详见表3。表3 四环素、顺铂治疗NSCLC恶性胸腔积液的不良反应（略）
3 讨论
恶性胸积液是一种常见的肿瘤并发症。肺癌是恶性胸腔积液的主要原因，占24%～42%，尤其是肺腺癌多见，约50%肺癌在整个发展过程中将出现胸水 ［3］ 。肺癌恶性胸腔积液确诊后若不治疗平均生存期为2个月。对于非小细胞肺癌所引起的恶性胸腔积液，单纯的全身化疗往往达不到消除胸水的效果，需要辅以局部冶疗，目前胸腔内药物治疗主要包括硬化剂、化疗药。
四环素和滑石粉是胸膜固定术最常采用的非抗癌硬化物。滑石粉被认为是目前最理想的硬化剂，但需在胸腔镜下使用效果才佳，长期应用有其混杂石棉致间皮瘤的可能，故一般不作为一线用药 ［4］ 。四环素长期以来在国内外广泛使用，多数报道控制胸水的有效率为70%左右 ［5］ 。本组患者胸腔内注射四环素的有效率73.5%，与文献报道相当，而且胸水缓解期较长为1～21个月，中位缓解期为7.3个月。胸痛为最突出的不良反应，约占1/3患者，其次是发热。与文献类似，本组患者胸痛一出现大多是剧痛，但发生率比文献报道少，可能与使用铂浓度有关。本组患者胸痛出现后通常需要用强阿片内药物止痛，治疗前给予可以预防。从本研究可见，四环素安全有效，而且价格便宜，使用时注意配制的浓度及预防疼痛即可。
国外很少使用抗癌药物治疗恶性胸腔积液;但由于顺铂是治疗肺癌最有效的抗癌药，国内陆续有报道治疗非小细胞肺癌胸腔积液，认为效果较好。有研究表明，顺铂注入胸腔后测得胸水中顺铂峰值浓度为血浆中的100～1000倍，减少了化疗的副作用 ［4］ 。近年来，有用大剂量顺铂（500～1000mg）胸腔内灌注，同时静脉滴注硫代硫酸纳（STS）解救，即“双途径化疗”（TRC）的报道” ［6］ ，总有效率达90%。但高浓度的DDP毒性也大，特别是肾毒性，而NSCLC并恶性胸水者多为晚期患者，多不能耐受大剂量DDP，故我们采用DDP剂量100mg胸腔注射，临床观察Ⅰ～Ⅱ度胃肠道反应较常见，对症处理可缓解，并无骨髓抑制及肝肾损害，发热及胸痛少。
本组患者使用DDP有效率为66.7%，胸水缓解期为1～18个月，中位缓解期为6.5个月。由此可见，胸腔内使用100mg顺铂安全，不需水化和解毒，使用方便，而且达到相当的疗效。
对本组患者行半年随访发现治疗后出现不同程度胸腔黏连包裹，虽然胸膜黏连是治疗的目的，但严重的胸膜增厚及蜂窝状包裹使呼吸运动受限，影响了生活质量和以后的胸水治疗。这种情况大多发生在胸水未完全消失并使用较强黏连剂的患者，在这方面，顺铂的发生率比四环素少，因此，老年患者、肺功能较差的患者，顺铂是较好的治疗药物。
由以上结果可见，2种药物治疗恶性胸水的有效率相当，使用起来各有特点，临床使用应根据年龄、身体状况、使用方便程度、价格等具体情况选择。
参考文献:
［1］ RuckdeschelJC，MooresD，LeeJY，etal.Intrapleuraltherapy for malignant pleural effusions.A randomized comparison of bleomycin and tetracycline ［J］.Chest，1991，100（6）:1528～1535.
［2］胡继顺，马中骥.顺铂胸腔内注射治疗恶性胸水疗效观察［J］.中国肿瘤临床与康复，1995，2（2）:49～50.
［3］孙燕，肿瘤内科学［M］.北京:人民卫生出版社，2001，257～261.
［4］吴一龙，徐光川，王思愚，等.肺癌多学科综合治疗的理论与实践［M］.北京:人民卫生出版社，2000:276～286.
［5］GravelynTR，MichelsonMK，Gross BH，et al.Tetracycline pleurodesis for malignant pleural effusions:A10-year retrospective study［J］.Cancer，Jun11987，59（11）:1973～1977.
［6］华新民，卢卫平，段贵新，等.顺铂、硫代硫酸钠双途经化疗治疗恶性胸腔积液［J］.中华肿瘤杂志，1995，17（1）:50.
作者单位:1.梅州市人民医院，广东梅州 514031;
2.沈阳军区总医院干二科，辽宁沈阳 110016.
收稿日期:2005-02-06