天然Treg细胞与感染性疾病

　　Natural Treg cell and infectious diseases.

　　ZHENG Wen-zhen，WU Chang-hui，WU zhi-hua.

　　（Institute of Dermatosis of Zhongshan Municipal Center for Disease Control and Prevention，Zhongshan528402，Guangdong，P.R.China）
     
　　摘要:天然Treg细胞能够控制免疫反应的强度，减轻组织损伤从而对宿主有利，然而，天然Treg细胞也同时对保护性免疫产生了不利的影响，造成了感染持续化。本文主要就不同的病原体感染时天然Treg细胞与效应性细胞之间的平衡变化及其可能的机制进行综述，为控制感染性疾病提供新的思路。
   
　　关键词:天然Treg细胞;感染性疾病;免疫反应
   
　　体内存在控制免疫应答强度的调节机制，以避免病原体感染造成宿主过度的免疫反应导致组织损伤，其中调节性T细胞（Treg）起着非常重要的作用。Treg的概念是1995年Sakaguchi等 ［1］ 提出的，目前的研究发现调节性T细胞大致可分为获得性调节性T细胞如T  R1 或3型辅助性T细胞（T  H 3）和天然Treg细胞 ［2］ 。天然Treg细胞，在胸腺内发育成熟后成为Treg细胞存在于外周血，约占小鼠或人类外周血CD4 + T细胞数的5%～10%，组成性表达CD25，CTLA-4和GITR。转录因子Foxp3参与天然Treg细胞的分化发育，是目前为止发现的最特异的天然Treg细胞表面标记物 ［3］ 。越来越多的证据表明天然Treg细胞不仅能对多种自身抗原起反应，而且对病原体表达的抗原也同样起反应，因而阐明天然Treg细胞的性质及作用机制有可能为控制感染性疾病提供新的治疗途径。
   
　　1 天然Treg细胞在感染性疾病中的调节效应
   
　　1.1 天然Treg细胞参与抗感染效应性免疫的调节 目前关于天然Treg细胞参与感染过程的研究主要集中在细菌、病毒、寄生虫及真菌等微生物感染，通常是抑制过强的免疫反应，限制组织损伤从而对宿主有利。然而，天然Treg细胞也同时对保护性免疫产生了不利的影响，造成了感染持续化。
   
　　天然Treg细胞调节免疫反应的结果之一是抑制过强的免疫反应。结肠炎小鼠模型显示天然Treg细胞是病损的主要调节因素，过继性给T细胞缺陷的小鼠转移缺乏天然Treg细胞的幼稚T细胞，导致小鼠发生严重的肠道炎症;而转移含有的天然Treg细胞的幼稚T细胞则能够抑制肠道炎症反应的发生 ［4］ 。天然Treg细胞保持内环境稳定的作用不限于肠道细菌所引起的炎症，在其它部位包括肺、皮肤、肝脏和眼部的感染中也发挥类似的作用。例如，卡氏肺囊虫感染的免疫缺陷小鼠转移CD4 + CD25 - T细胞后可使疾病得到更好的控制，但同时也可能使病情加重发展为致命性肺炎，而同时转移天然Treg细胞可以防止这样情况的发生 ［5］ 。在小鼠血吸虫感染模型中，天然Treg细胞通过激活树突状细胞产生IL-12、抑制Th1分泌、提高Th2的极化，从而保护宿主免于发生致命的炎症性病理损害 ［6］ 。在疱疹病毒感染小鼠模型中，疱疹病毒感染激发的CD 4+ T效应细胞反应引起的小鼠致盲性角膜炎，特别是剔除天然Treg细胞的小鼠发生了更严重的组织损伤，其免疫抑制作用依赖于TGF-β ［7，8］ 。
   
　　天然Treg细胞调节免疫反应的另一个结果是保留了病原体，使一些感染持续存在。感染持续化体现了新的内环境动态平衡的建立，宿主和病原体之间达成了“妥协”的关系。乙型肝炎病毒（HBV）感染的慢性乙肝患者特征之一是机体不能针对病毒产生足够强的免疫反应，天然Treg能够抑制效应性T细胞的功能而可能在其发病机理中起关键作用。感染灶中有天然Treg细胞募集，限制了Th1免疫反应（通过IL-10依赖或非IL-10依赖途径），导致天然Treg细胞提高了病原体的持续存在和传染给其它宿主的可能性，去除天然Treg细胞可使免疫系统对HBV核心抗原的反应增强 ［9］ 。小鼠眼部感染单纯病毒的疾病模型也是宿主和病原体之间“妥协”的结果，但少量的病毒感染可以通过增加天然Treg细胞来保护小鼠避免CD4 + T效应介导的病理损害，并可对再次感染产生免疫力 ［8］ 。
   
　　1.2 天然Treg细胞的调节紊乱与感染性疾病 感染过程中天然Treg细胞数量的改变常伴随着效应性免疫应答强度的变化。疟疾感染的小鼠模型，清除天然Treg细胞可使接受了致死性约氏疟原虫菌株的小鼠存活下来，其机理在于去除天然Treg细胞后针对寄生虫的特异性免疫得于恢复而使感染得到控制 ［10］ ，但天然Treg细胞在人类疟疾的感染中是否也起同样的作用尚未有研究报道。此外，缺乏天然Treg细胞的免疫小鼠也显示出更强的抗病毒免疫，例如，Fried leukemia病毒慢性感染的小鼠，天然Treg细胞数量的增多抑制了CD8 + T细胞反应的效应;当消除天然Treg细胞的“抑制”作用时，CD8 + T细胞效应得到恢复，持续感染的病毒载量大为减少 ［11］ 。
   
　　越来越多的证据表明人类免疫缺陷病毒（HIV）感染也受天然Treg细胞控制 ［12，13］ 。AIDS与CD4 + T细胞的损耗和进行性功能障碍有关。剔除外周血单核细胞中的天然Treg细胞可提高机体的CD4 + 细胞反应能力抵抗HIV ［12］ 。此外，体外试验表明HIV感染的患者HIV特异性CD4和CD8T细胞反应明显地被天然Treg细胞抑制，这种抑制效应为细胞接触依赖和非细胞因子依赖的，提示了其中涉及天然Treg细胞的参与 ［13］ 。
   
　　HCV是另一种涉及到天然Treg细胞抑制免疫防御作用的疾病。体外试验显示HCV感染患者外周血中天然Treg细胞的数量比未感染者要高，而剔除天然Treg细胞则可增强抗原特异的CD8 + T细胞效应 ［14］ 。HCV慢性感染而发展为自身免疫的患者显示其外周血中天然Treg细胞的数量明显降低 ［15］ 。有关慢性感染、自身免疫和天然Treg细胞调节紊乱之间的关系还需要进一步的研究。
   
　　天然Treg细胞控制抗感染免疫应答，其生理意义在于一方面可使感染信号持续存在，以维持记忆细胞的生存;另一方面可以防止引起组织破坏的病理性免疫应答发生。然而，Treg细胞的这种作用也是某些病原微生物（结核菌、利什曼原虫和HIV等）能长期存在难以清除的因素 ［16］ ，例如，利什曼原虫慢性感染的小鼠模型，转移从感染小鼠提纯的天然Treg细胞给其它慢性感染的动物能够激发疾病复发和抑制记忆性效应 ［17］ 。这些结果表明天然Treg细胞和效应性淋巴细胞之间的平衡被再次感染搅乱，从而改变免疫效应引起疾病复发。

　　2 感染诱导天然Treg细胞产生的机制探讨
   
　　多数病原体能够针对抗宿主的清除作用，建立起有利于天然Treg细胞生成、募集和存活的环境。感染会“激活”天然Treg细胞，这种激活表现为被感染的宿主直接暴露于抗原后天然Treg细胞的细胞因子产生增强 ［6，7，20］ ，此外，天然Treg细胞暴露于病原体产物、脂多糖等，能产生增量调节的表面活化分子，从而提高天然Treg细胞的存活和增殖 ［18］ 。许多与病原体有关的分子结构或分子识别受体和炎症组织因子也能促进天然Treg细胞的功能和存活。活化的抗原呈递细胞的数量对天然Treg细胞的诱导和发育也相当关键。例如，与未成熟的树突状细胞相比，成熟树突状细胞更能诱导天然Treg细胞的增殖 ［19］ 。
   
　　病原体调控天然Treg细胞的功能可能与建立一个有利于病原体存活的环境有关。研究发现HIV或HCV感染的有症状患者的外周血天然Treg细胞的数量减少 ［13，15，20］ ，可能是天然Treg细胞在宿主体内的重新分布而不是总数的下降。不同的实验疾病模型如利什曼原虫、HSV和血吸虫感染，天然Treg细胞优先在感染部位募集 ［8，20］ 。在HIV感染患者淋巴样器官亦可见到天然Treg细胞的募集 ［21］ 。因此，由于天然Treg细胞的重新分布，外周血并不总是最适合研究天然Treg细胞在人类慢性感染性疾病中的功能。
   
　　感染的进程中所建立的条件显然有利于局部天然Treg细胞的募集和存活。抗炎细胞因子TGF-β，在慢性感染发生时大量产生也是局部天然Treg细胞发挥作用和存活的重要因素 ［22］ 。有些病原体能够直接激发被感染的细胞产生TGF-β。此外，TGF-β在眼睛、肠道、皮肤或肺部的临近组织中高度表达。而普通的CD4 + T细胞暴露于高浓度的TGF-β也转化为抑制性的Foxp3 + 细胞 ［23，24］ 。感染时局部诱导产生的Foxp3 + 细胞涉及的途径还需进行探索。除此之外，大量的TGF-β有利于局部天然Treg细胞的滞留和存活。
   
　　3 天然Treg细胞在感染性疾病中的治疗前景
   
　　调整天然Treg细胞的数目或功能具有治疗疾病的潜能。人类或小鼠的许多感染性疾病中，移除天然Treg细胞（表达CD25）使免疫效应增强 ［7，13，17，25］ 。天然Treg细胞及活化效应性 T细胞均高表达GITR ［26］ ，GITR结合GITR配体可封闭天然Treg细胞介导的抑制作用 ［27］ 。以GITR为目标的体外试验已取得了明显的效果，Friend病毒感染的小鼠，使用GITR抗体治疗可逆转天然Treg细胞的作用，结果TH1和CD8 + T细胞反应增强，病毒载量减少 ［28］ 。相类似地，以GITR抗体治疗后小鼠疱疹性结膜炎消失，尽管其中涉及到天然Treg细胞与否还未明确。
   
　　4 小结
   
　　天然Treg细胞参与的感染性疾病多数属于慢性感染，它的免疫调节效应对宿主既可产生有利的影响，又可能导致有害的结果。然而，其结果还同时受其它因素的影响，包括感染的阶段，病原体的数量和基因型，宿主的免疫状态及并发症或其它感染性疾病。目前免疫学家面临的问题是完全弄清天然Treg细胞及此类细胞作用机制的细节，尝试如何在保护性免疫和损伤之间建立适当的平衡，同时为设计有效的抗感染疫苗提供科学依据。

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