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首页医源资料库在线期刊中国热带医学杂志2007年第7卷第9期

幽门螺杆菌根除治疗的失败原因及其防治对策

来源:中国热带医学
摘要:根除治疗。失败。China)幽门螺杆菌(Hp)感染已被证明与消化性溃疡、慢性胃炎、胃黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤及胃癌等密切相关,根除Hp在上述疾病中具有十分重要的意义。尽管目前应用的一线治疗方案及欧洲Maastricht2-2000共识报告新近推荐的二线治疗方案在临床上取得了一定的疗效,然而随着Hp抗生素耐药性增加、......

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【关键词】  幽门螺杆菌;根除治疗;失败;防治对策

Analysis of causes in eradication of Helicobacter pylori and control measures.

  WAN Tong-ji.

  (Health Department of Jingdezheng Enamel College, Jingdezhen 333001, Jiangxi, P. R. China)

幽门螺杆菌(Hp)感染已被证明与消化性溃疡、慢性胃炎、胃黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤及胃癌等密切相关,根除Hp在上述疾病中具有十分重要的意义。尽管目前应用的一线治疗方案及欧洲Maastricht 2-2000共识报告新近推荐的二线治疗方案在临床上取得了一定的疗效,然而随着Hp抗生素耐药性增加、患者依从性差等诸多原因,仍有部分Hp感染者未能得到有效根除,导致Hp根除治疗失败[1~3]。因此,加强Hp根除治疗失败的原因分析及其防治对策的研究,显得非常迫切和重要。

  1  Hp根除治疗失败的原因

  Hp根除治疗失败的原因是多方面的,其中包括Hp菌株自身因素、宿主因素、环境因素以及治疗方法等。

  1.1  细菌因素

  1.1.1  Hp耐药性  Hp对抗生素产生耐药性是导致根除治疗失败的最主要原因,尤其是Hp对甲硝唑和克拉霉素耐药较为多见。Hp耐药株产生的原因是自发突变和通过耐药信息的传递产生新的耐药株。Hp耐药性分为原发性耐药和继发性耐药。原发性耐药是由于遗传性发生改变及经过选择过程产生的,原发性耐药与同类药物交叉耐药有关,有明显的地域差异并随时间而改变。继发性耐药多为抗生素诱导,过多的用药形成药物选择性压力,使耐药细菌占优势。在治疗失败时,大约有1/3~1/2的菌株可对其产生耐药性。继发性耐药会影响再次治疗,并给抗生素的选择带来相当困难[1~3]。表1为Hp基因突变诱发的抗生素耐药与耐药频率[3,4]。

  表1  Hp基因突变诱发的抗生素耐药与耐药频率(略)

  1.1.2  Hp毒力因子  Hp的主要毒力因子包括空泡细胞毒素(VacA)和细胞毒素相关基因蛋白(CagA),这两种毒力因子在Hp的致病中起重要作用,与临床疾病的严重程度有密切关系,其对根除治疗也有一定的影响[5]。

  1.1.3  Hp定植部位  研究发现,根除治疗失败与Hp定植部位密切相关。Hp寄生于非常部位如胃窦部与胃体交界处,则更易导致Hp根除治疗失败。研究还发现,单独使用抑酸剂治疗时,定植在胃窦部的Hp数量明显降低,而胃体部的Hp数量则明显增加,这种现象有可能影响在治疗前单纯使用过质子泵抑制剂(PPI)患者的Hp根除效果[4,5]。

  1.1.4  Hp负荷量  资料表明,Hp负荷量能明显影响抗生素的最低抑菌浓度(MIC)。高Hp负荷量为Hp根除失败的独立危险因素。铋剂可有效地降低Hp负荷量,铋剂颗粒能在Hp细胞壁周围聚集并形成较高浓度,其作用时间与杀菌效力平行[4]。

  1.1.5  Hp类球形变  类球形变对Hp根除治疗失败具有特殊意义,类球形变的Hp代谢活动相对低下,尿素酶活性下降,对抗生素的敏感性降低。Hp处于休眠状态常易形成类球形变。抗生素对生长活跃期的Hp具有杀伤作用,而对非生长活跃期的Hp并无杀伤作用。类球形变被认为是Hp根除治疗失败的原因之一,尤以Hp感染反复治疗者为多见[4]。

  1.1.6  Hp菌株混合感染  Hp具有广泛的异质性,不同的患者不仅可感染基因型不同的Hp菌株,而且同一患者也可感染一株以上的菌株。这种混合感染可以是基因型的不同,也可以是菌株表型如黏附特异性、对抗生素的耐药性、空泡毒素的产生等的差异。混合感染不仅存在胃的不同部位,而且同一部位也可同时存在不同菌株的混合感染,其中以甲硝唑耐药的混合感染较为常见[5]。

  1.2  宿主因素

  1.2.1  患者依从性  患者良好的依从性是决定成功根除Hp的重要因素。依从性差是导致根除Hp失败的重要原因之一,引起患者依从性差的因素主要为组方复杂和药物不良反应。大多数患者希望用药次数少、剂量小、疗程短,而目前根除Hp的治疗方案服药次数多、剂量大。依从性差不但容易导致治疗失败,而且由于不规则服药还容易引起Hp耐药,使得以后的治疗更加困难[3~5]。

  1.2.2  基因多态性  由于PPI的代谢主要通过细胞色素P450(CYP)2C19途径,CYP2C19基因多态性影响含PPI的根除治疗方案的疗效,PPI在不同个体间代谢能力的差异是根除Hp治疗失败的另一个重要原因。根据其基因分型的不同可分为强代谢型和弱代谢型,强代谢型者PPI清除率高,血药浓度明显低于弱代谢型者,常规PPI剂量不能使其胃酸分泌降低到治疗水平,从而影响如阿莫西林等药物的抗Hp疗效。另外,P-糖蛋白(MDR1)的基因多态性也与含PPI治疗方案的疗效有关[4,5]。

  1.2.3  胃内pH值  大多数抗生素根除Hp的MIC依赖于胃内pH值。通过抑制胃酸,可升高胃内pH值,干扰Hp生存环境;胃内pH值的升高还可使抗生素活性明显增强;减少抗生素在胃酸中的降解(尤其对克拉霉素);通过减慢胃排空、减少胃液量,增加药物的浓度(尤其是阿莫西林);增进抗生素向黏液层的转移。为此,国内外学者均推荐在Hp根除治疗方案中加入PPI。导致胃内pH酸度过高的原因主要为PPI剂量不足或漏服[4,5]。

  1.2.4  免疫状态  研究表明,机体免疫状态对Hp根除治疗也有一定影响。白细胞介素-4(IL-4)水平低下与Hp低根除率相关。Th2反应在机体抗Hp感染中起重要作用,给长期感染Hp的小鼠口服治疗性Hp疫苗,通过Th2活化介导的胃肠道黏膜免疫反应可以将Hp成功清除[4,5]。

  1.2.5  性别与年龄  研究发现,女性患者对甲硝唑及克拉霉素的耐药率明显高于男性,容易导致根除治疗失败,原因可能与女性患有妇科疾病,经常使用甲硝唑及克拉霉素有关。在不同地区,性别对Hp根除治疗的影响存在差异。老年患者由于更容易对克拉霉素产生耐药,也是导致根除治疗失败的原因之一[4,5]。

  1.2.6  吸烟  资料显示,吸烟会降低Hp的根除率。吸烟的十二指肠溃疡患者的Hp根除率明显低于不吸烟的患者,原因可能与吸烟增加胃酸分泌有关。吸烟也是导致根除治疗失败的危险因素[4,5]。

  1.2.7  疾病状态  资料表明,十二指肠溃疡(DU)患者Hp的根除率高于非溃疡性消化不良(NUD)患者。NUD患者Hp对克拉霉素的耐药率明显高于DU患者,这是导致NUD患者Hp根除率降低的主要原因。另外,如患者表现为胃窦炎与胃体炎共存,则其感染的Hp容易被根除[5]。

  1.3  环境因素  有研究认为根除治疗失败的原因与再感染Hp有关,且这种感染易发生在治疗结束4周或4周以上时间。再感染中的主要传播途径为口—口和粪—口,有明显的人群或家庭的聚集性。在水、土壤、苍蝇和牛粪中均发现有Hp特异性DNA,提示Hp存在于自然界环境中。经济状况和卫生条件差、居住拥挤、文化水平低、非自来水源(如沟、池塘水)以及接触Hp阳性的唾液、胃液等都是Hp再感染的高危因素[4,5]。

  1.4  治疗方法

  1.4.1  抗生素选择  选择单一或者对Hp已经产生耐药的抗生素是导致治疗失败的重要原因之一。任何一种抗生素的单独使用都难以达到根除效果,并且容易使Hp产生继发性耐药。采用单一制剂治疗Hp的根除率为0~20%。铋剂虽有杀灭Hp的作用,但单独使用时Hp根除率亦不足20%,所以对Hp感染的治疗必须采取联合治疗[3~5]。

  1.4.2  药物疗程和剂量  在选择标准的Hp根除治疗方案时,疗程不足也是导致根除失败的原因之一。足够的疗程或者适当的延长疗程,不但可以提高Hp的根除率,而且能够减少Hp对抗生素耐药性的产生。Maastricht 2-2000共识意见中建议,无论是一线或者二线治疗方案疗程都不应少于7d。药物剂量也是影响治疗效果的原因之一。资料显示,以PPI为基础的三联疗法(7d)中,使用克拉霉素0.5g取得的Hp根除率比0.25g明显提高[3~5]。

  1.4.3  药物不良反应  部分患者因种种原因未能按要求用药,除治疗方案繁琐之外,药物不良反应是导致依从性差的另一原因。药物不良反应的总体发生率约为30%,并影响生活质量,其中腹泻、味觉差在所有不良反应中最为常见。医生忽视对药物不良反应的解释工作,造成部分患者对药物不良反应的恐慌,也是患者提前终止用药并导致根除治疗失败的主要原因[3~5]。

  2  防治对策     

  对于治疗失败的患者,提高其服药的依从性、选择高效的治疗方案和根据当地Hp对抗生素的耐药性调整治疗方案是根除Hp感染的关键。在实施补救疗法时,可根据具体情况采取以下措施。

  2.1  严格掌握Hp根除的适应症。全球感染Hp的人数超过50%,我国属于高感染国家40%~90%(平均59%),并非所有感染Hp的人都要进行Hp根除治疗,而应根据2003年全国Hp学组桐城共识意见的建议来严格掌握Hp根除适应症[3~5]。表2为我国Hp的根除适应症[6]。

  表2  Hp的根除适应症(略)

  2.2  治疗规范化,按照正规、有效的方案治疗。普及和推广正规的治疗方案,让所有患者都能够得到规范化的治疗。规范化治疗是提高Hp根除率、预防抗生素耐药的关键。表3为我国推荐的根除Hp治疗方案[6]。近年来,新的Hp根治方案不断涌现,如含左氧氟沙星三联疗法和含利福布汀(rifabutin)三联疗法[7~9]。

  2.3  采取联合用药。使用任何单一抗生素都很难达到根除效果,并且容易使Hp产生继发性耐药。克拉霉素和阿莫西林在胃内受胃酸影响较大,在选用时应尽量与PPI合用。抗生素与铋剂或PPI联合应用,不仅可减少Hp耐药菌株的产生,而且还能增加抗生素的活性以及抗生素在胃内的药物浓度,促进抗生素向黏液层的转移。对于甲硝唑或克拉霉素耐药者,用枸橼酸铋雷尼替丁(RBC)代替奥美拉唑可明显提高Hp的根除率,选择RBC比选择PPI会获得更高的Hp根除率[3~9]。

  2.4  避免再次应用耐药性高的抗生素。对付原发性耐药的主要策略是,对当地Hp分离菌株进行抗生素敏感性定期监测,发现Hp对某种抗生素耐药率已超过一定水平时,该地区宜尽可能避免使用含该抗生素的治疗方案。当Hp对某种抗生素产生耐药时,再次治疗方案中应避免使用这类抗生素,否则将严重影响Hp的根除治疗效果。对甲硝唑、克拉霉素、阿莫西林耐药者,选用含呋喃唑酮的治疗方案取得满意的疗效。或根据药敏试验结果选择抗生素,这将有利于减少耐药菌株的产生。研究表明,使用RBC可以增强克拉霉素对Hp耐药菌株的抗菌活性[3~9]。

  表3  推荐的根除Hp治疗方案(略)

  注:(1)标准剂量及代号说明:药名后面的剂量即为标准剂量;PPI:质子泵抑制剂,包括埃索美拉唑20mg、雷贝拉唑10mg、兰索拉唑30mg和奥美拉唑20mg;RBC:枸橼酸铋雷尼替丁350mg或400mg;B:铋剂,包括枸橼酸铋钾220mg或240mg,果胶铋240mg;F:呋喃唑酮;A:阿莫西林;C:克拉霉素;M:甲硝唑;T:四环素。(2)一线方案中的PPI可用H2受体拮抗剂替代,如西米替丁400mg、雷尼替丁150mg或法莫替丁20mg,但根除率可能会有所降低。

  2.5  积极开发治疗Hp的新型抗生素。随着Hp对抗生素耐药株的增加,一些以往Hp根除率高的治疗方案疗效也会有所下降,必须不断的开发治疗Hp的新药。研究发现,氨基乙酸对Hp有明显的抑菌作用,且其对耐克拉霉素Hp同样具有明显的抑制作用,本品有可能成为一种新的抗Hp药物。新的广谱抗生素rifaxinin因可在胃肠道内浓聚,且有很高的抗Hp活性,有望成为新的抗Hp药物。但这类药物能否真正作规范治疗药物则有待进一步研究[5,6]。

  2.6  适当延长药物疗程和增加药物剂量。研究发现,以PPI为基础的三联疗法中,疗程14d所取得的Hp根除率比7d明显提高。适当延长疗程,除四联疗法外,所有三联补救疗法最好将疗程延长至14d。增加PPI的剂量,对CYP2C19的PPI强代谢型患者,PPI应增加至常规剂量的2~3倍,必要时行24h胃内pH值监测,以指导治疗。对于连续治疗失败者,建议间隔3~6个月之后再行Hp根除治疗,因为反复治疗会使Hp发生球形变而对抗生素越来越不敏感[3~9]。

  2.7  增加乳酸菌或酵母制剂等辅助药物。研究发现,乳酸菌或酵母制剂可降低Hp在胃黏膜的定植水平,并能减少抗生素所引起的腹泻等副作用,提高患者的依从性,从而有利于Hp的根除[9,10]。

  2.8  尽可能提高患者的依从性。医师根据患者的具体情况制定个体化的治疗方案,补救方案的应用还需考虑患者的个体情况,如耐受性、经济能力。应向患者耐心解释治疗的重要性,同时清楚地说明用药的疗程、服药的时间、方法和可能出现的不良反应等,让患者有充分的心理准备,避免患者不必要的停药,以提高患者依从性[3~9]。此外,一些患者治疗前消化不良症状较严重也可影响根除Hp治疗的依从性。此时,可先行对症处理,待症状减轻后再根除Hp[11]。

  2.9  努力研制和开发Hp疫苗,让感染的免疫防治变成现实。已有很多学者致力于Hp疫苗的研究。有些研究已进入临床试验阶段,如将来能研制出可用于人类的高效无毒的Hp疫苗,不仅可以减少患者的经济负担,而且可以避免耐药菌株的产生,能够对已产生抗生素耐药的菌株有效[5,6]。

  2.10  加强基层医生对Hp治疗知识的普及与更新。我国特别是基层医院普遍存在对根除疗效判断标准的掌握不当而产生假阴性的结果,临床上易导致将根除失败误判为成功的现象。建议根除疗效的判断首选尿素呼气试验;对进行内镜复查者应同时取胃窦、胃体黏膜检测[6]。

  2.11  切除Hp的传播途径,积极调控危险因素,对Hp预防再感染具有十分重要的意义。避免饮用被污染的、未经净化处理的江、河、湖、沟和池塘之水。尽量饮用深井水和达标的自来水。养成并保持良好的卫生习惯,注意口腔卫生,戒除烟酒不良嗜好。合理膳食,避免高盐、腌制、熏烤、煎炸、粗糙食物和食品添加剂摄入。

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  [11] 刘文忠. 根除Hp治疗中一些值得注意的问题[J]. 中华消化杂志,2003,23(9):560~561.


作者单位:景德镇陶瓷学院卫生所,江西 景德镇 333001.

作者: 万同己 2010-1-13
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