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【摘要】 胰岛素样生长因子是一类多功能细胞增殖调控因子，在细胞的分化、增殖，个体的生长发育中具有重要的促进作用。胰岛素样生长因素的调节是一个复杂的网络调节过程，即有自身及其受体，结合蛋白的调控，又有受生长激素-胰岛素样生长因子-轴调控下多激素参与的调节，还受到基因水平的调节，如P53基因调控。
【关键词】 胰岛素样生长因子-I 调节
胰岛素样生长因子（insulin-like growth factors,简称IGFs或IGF）是一类多功能细胞增殖调控因子，在细胞的分化、增殖，个体的生长发育中具有重要的促进作用。在人体中，多个组织和脏器都表达IGF-I基因，局部组织的IGF-I是以自分泌和或旁分泌的形式起作用的。而血液中的IGF-I主要由肝脏生成释放到循环中的。此外，也有少量其它组织（如骨组织）合成的IGF-I分泌到血液中。总的来说IGF-I具有调控细胞的分化和增殖，也具有抑制凋亡（即程序死亡）的作用［1］。青春期时，血IGF-I含量最高，随着年龄增长，其浓度逐渐下降［2］。循环中IGF-I多以结合形式存在。游离IGF-I极少，且生理作用尚待进一步研究。
1 IGFs多肽家族的组成及生物活性
1.1 IGFs家族 IGFs家族由两种分子的多肽（IGF-I、IGF-II）、两类特异性受体及6种结合蛋白（insulin-like growthfactor binding protein,简称IGFBPs或IGFBP）和与其相适应大蛋白酶类所组成［3］。IGF-I是一个有70个氨基酸组成的单链碱性蛋白，分子量7 649Da，耐热；而IGF-II为一个含67个氨基酸的单链弱酸性蛋白，对0.1％SDS稳定。两者70％以上同源，与人类胰岛素原的结构和功能近50％相似［4］。
1.2 胰岛素生长因子的生物学活性 胰岛素样生长因子不仅以内分泌的方式调节生长激素诱导的合成和分解代谢，而且以旁分泌和自分泌的方式调控着细胞生长、分化、凋亡和转录。IGF系统是由IGF-I和IGF-II，细胞表面受体（IGF-IR，IGF-IIR），六种特异的高亲合力的结合蛋白(IGFBP-1 to IGFBP-6), IGFBP蛋白水解酶和IGFBP相关分子（在一些组织种他们分子调控着IGF的生物学效应和IGF的增殖）组成的复杂的网络系统。
IGFs的生物学活性有［5］：①代谢作用，包括：促进组织摄取葡萄糖，刺激糖原异生和糖酵解；促进糖原合成，促进蛋白质和脂肪合成，抑制蛋白质和脂肪分解，减少血液游离脂肪酸和氨基酸的浓度。此作用类似于胰岛素。胰岛素样生长因子对不同的代谢产物、糖和氨基酸转运过程均有类似胰岛素样的作用。IGF-I具有激素样的内分泌功能。但与传统的内分泌功能明显不同的是IGF-I几乎存在于机体的所有组织中，包括肾脏、结缔组织、肺、胸腺、脾脏、心脏、骨骼肌、脑组织、睾丸和大肠等，在组织中合成后很快分泌，没有储存形式，可以通过自分泌和旁分泌的方式发挥生物学活性。②促有丝分裂的作用。表现为：刺激RNA、DNA的合成和细胞增殖，特别是在细胞循环周期G0-G1和G1-Gs阶段有重要意义。此外IGF在骨发育和重建过程中对骨成长起重要的调控，主要以自分泌和旁分泌形式起作用；IGF对肌肉、心血管系统、脑、生殖系统、脂肪组织、免疫系统、肝脏、肺脏等都有重要作用［6］。胰岛素样生长因子不仅对正常生长和分化有重要作用，而且抑制不适当的细胞凋亡，并在维持神经骨骼肌正常功能中起营养因子的作用［7］。
2 IGF-I 的调节
2.1 IGF-I受体（IGF-R ） IGFs的生物学功能是通过与特异性的靶细胞表面的受体结合而实现的。目前发现结构完全不同的两种IGF受体：IGF-I受体（IGF-IR）和IGF-II受体（ IGF-IIR）。IGF-IR与胰岛素受体（insulin receptor，Ir）相似，可与IGF-IR、IGF-IIR结合，介导IGF-I、 IGF-II的促生长作用，亲合力IGF-I高于IGF-II。IGF-IIR即甘露糖-6-磷酸受体 ，是一种多功能糖蛋白，主要与IGF-II结合，介导IGF-II的促有丝分裂作用和帮助IGF-II降解［8］。IGFs对生长过程的影响主要是通过IGF-IR介导的。
2. 2 IGF结合蛋白（IGFBPs） IGFs的生物学活性除受其受体影响外，还受与其高亲合力的胰岛素样生长因子结合蛋白（IGFBPs）所调控。IGFBPs是一个拥有独特生物学活性的蛋白质家族，被称为细胞水平的IGF活性调节剂［9］。在哺乳类胎儿血循环中的IGFs浓度随IGFBPs的浓度变化而变化。目前已经知道的调控蛋白有6种：IGFBP1-IGFBP6，他们的基因结构相似，其特征性的结构组成了一个相关性分泌蛋白家族，均为分子多肽类。它们与两种IGF有高亲合力，而不与胰岛素结合。血清中的IGFs99％是结合状态［10］，只有不到1％的IGFs以游离形式存在。IGFBPs的生物学活性有：①增加循环中IGFs的半衰期；②在循环和脉管中转运IGFs；③转运IGFs到特定的细胞中；④调节IGFs的促生长活性［11。在血液和组织液中IGFBPs以IGFBP3含量最高，IGFBP3是分子量为39-42KD的生长激素(GH)依赖型结合蛋白，循环中约80％以上的IGF与IGFBP3及酸不稳定单位（ALS）结合而成150KD的三分子符合物，由于该符合物体积较大难以通过毛细血管屏障，因此，可把IGF-I隔离在血管腔中，起IGF-I循环储备库的作用。未结合的IGF-I及IGFBP3的半衰期分别为小于10min和接近1h，但三聚体的形成使IGF-I及IGFBP3在循环中维持原状态可达12h，这提示我们IGFBP3起着延长IGF-I半衰期的作用。IGF-I还可以和IGFBPs结合形成50KD的较小符合物，能通过毛细血管而转运IGF-I进入组织，在组织中，IGFBPs可通过阻止IGF-I和其受体相结合而抑制IGF-I的生物学功能。IGFBPs被蛋白水解酶处理后，与IGF-I亲合力下降，抑制IGF的作用减弱。因此，IGFBPs有调节IGFs的生物活性，延长IGFs的半衰期，延缓IGFs分解的作用。多种因素如激素、其它生长因子、细胞因子、年龄、营养状态、体块指数等都影响血IGF-I的浓度和活性。然而，IGFBPs是调节血液IGF含量最直接的因素。首先，血液中6种IGFBP浓度的变化直接改变IGF-I的转运；其次，IGF-I结合IGFBP3/BP5或小分子IGFBP的比例影响该因子在组织及血液中的分配；再次，ALS与IGFBP3/BP5亲和度以及IGFBP3或IGFBP5的磷酸化程度，亦影响着IGFBP与IGF-I的亲合力；此外，IGFBP蛋白酶的活性对整体IGF-I与IGFBP或IGF-IR的结合、维持三者的内在平衡起到重要作用。6种结合蛋白中，IGFBP3作用最为重要［10。IGFBP3既可以调控IGF-I的生物学活性，也可以独立调控细胞的生长和存活。
2.3 IGF结合蛋白酶（insulin-like growthfactor binding protein proteases） 在胰岛素样生长因子系统中尚存在一些与IGF相关的IGF结合蛋白酶。近年发现IGF结合蛋白酶是一组能分解IGFBPs， 使IGFBP释放与其结合的IGFs的一类酶蛋白，如神经生长因子（Neuron Growth Factor, NGF）,组织蛋白酶(Cathepsins)及基质金属蛋白酶(Matrix Metalloproteinases, MMP)，可分解IGFBPs，从而调控IGFs的浓度及活性［12］。
2.4 激素 IGF-I 主要是肝脏产生然后分泌道循环中的［13］，然后由IGFBP转运到特定组织中，在相应组织中发挥作用，促进局部组织细胞分化、增殖和抑制凋亡。肝脏产生的IGF-I受生长激素调控。
在众多激素中，GH对血清IGF-I的调节尤为重要。有研究表明，营养不良患者常伴有血GH和IGF-I浓度降低，而衰老也会导致GH诱导的肝脏合成IGF-I减少。
组织器官的生长发育主要是由GH-IGF-I轴调控的。GH刺激外周组织尤其是肝脏分泌IGF-I，IGF-I介导了GH的促生长作用；IGF-I又可抑制GH的分泌。［6］因此，生长激素由垂体分泌。尽管它在肌肉中有一些自身效应，但是主要效应是在能产生胰岛素样生长因子的肝脏和其它组织，胰岛素样生长因子是一个与胰岛素分子结构类似的多肽［14］。在肌肉中起作用的IGF主要是IGF-I［15］。肌细胞也可以产生IGF-I。细胞内生的IGF-I作用可能远远优于循环中IGF-I的作用［16］。
激素的促发和合成被认为是受肝脏和包括骨骼肌在内的其它组织产生的多肽调节素（生长调节素）调控的。IGF-I是一种主要的生长调节素，它通过IGF-I受体来发挥激素和局部效应。在动物或体外研究，IGF-I有利于增加蛋白质的合成，减少蛋白质的降解。在人类，当直接注射生长激素和IGF-I时，它们的作用是增加局部骨骼肌蛋白合成。生长激素局部使用或全身使用，并不影响蛋白质降解，但IGF-I高浓度时抑制蛋白质分解，可能是通过泛肽（存在于一切真核生物的一种与组蛋白H2共价连接的蛋白）途径起作用的［17］。
皮质醇可以下调IGF-I，因此可以下调蛋白质合成和增加细胞内蛋白质水解。注射皮质醇已经显示可以降低肌原纤维和肌浆蛋白在鼠膈肌中的浓度［18］。
在健康年轻人，注射生长激素可以增加IGF-I水平，刺激肌肉蛋白质合成［19］，体重增加，然而，生长激素的补充增加年轻受试者的肌力。最近研究的热点是注射生长激素对老年人群的反应。已经发现可以增加IGF-I水平和肌量，但没有发现可以改善肌力［19,20］或是增加耐力［20］。
严重COPD患者，短期注射生长激素产生正氮平衡，但是肌力并无改变［21］。
最近研究表明雄性激素对肌肉合成代谢的作用可能是受局部IGF-I水平来调控的［22］。注射雄性激素的大鼠较没有注射雄性激素的大鼠肌肉组织中产生明显高水平的IGF-I［22］。雄性激素的治疗，也发现在牛星形细胞中IGF-ImRNA的表达也是增加的［23］。 在人类，经睾丸激素治疗后，骨骼肌中IGF-I蛋白表达是增加的［24］。其它研究也显示在睾丸激素缺乏的男性用促性腺激素释放激素类似物替代治疗10wk发现其IGF-ImRNA的浓度是增加的［25］。与此相对的是，循环IGF-I的水平保持稳定。这提示我们雄性激素的首要作用是他们刺激骨骼肌产生IGF-I发生的局部作用，此作用不依赖于循环IGF-I浓度。对于雄性激素抵消糖皮质激素对肌肉的消耗作用的机制是不清楚的。但已经提出了几个可能的机制。首先，雄性激素和糖皮质激素对生长激素受体可能存在竞争作用［26］。第二，雄性激素可能降低肌肉组织生长素受体(GR)表达。第三，雄性激素受体(AR)对生长激素受体(GR)功能有消极作用。总的来说，雄性激素对糖皮质的肌消耗作用的抵制作用是AR与GR相互作用的结果，雄性激素可以增加靶组织AR水平。此外，雄性激素可以下调GR的表达。某些雄性激素还可以与糖皮质激素竞争与GR受体结合。抗雌激素药物在抑制生长的同时，还伴有血IGF-I的降低和IGF-BP3/BP5的升高，这一相似结果也出现于雌激素剥夺实验中。Canalis等报道，糖皮质激素（GC）能抑制IGF-I的自分泌和或旁分泌作用，减少IGF-I结合蛋白5(IGFBP-5)的合成，并通过影响软骨细胞及外周组织细胞表面GH、IGF-I受体的表达，从而在多个环节抑制骨形成［27,28］。皮质醇可以下调IGF-I，因此可以下调蛋白质合成和增加细胞内蛋白质水解。注射皮质醇已经显示可以降低肌原纤维和肌浆蛋白在鼠膈肌中的浓度［18］。蛋白质合成主要被II型胶原抑制的，主要是因下调了核糖体内缩氨酸的启动［29］。再有，细胞浆蛋白酶活性增加可导致肌原纤维破坏［30］。在此方面上，糖皮质激素抑制骨骼肌蛋白质合成和加速肌原纤维和肌溶蛋白降解。
2.5 P53 对于IGF-I而言，P53是新近发现的、不依赖于IGF-IR的旁路调节因子。P53作为肿瘤抑制蛋白，对DNA损伤的修复有着重要作用，此因子能诱导受损细胞的捕获及细胞凋亡。有人证实，IGFBP3基因1、2内含子位点存在P53反应元件，能对P53迅速作出反应，进入转录和翻译阶段，使IGFBP含量增加。此外，P53还能对IGF-I受体起到下调作用。体外实验显示，乳腺癌细胞表面存在IGFBP3结合位点，后者能和IGFBP3发生特异结合，从而抑制单层细胞生长［31］。
总之，胰岛素样生长因素的调节是一个复杂的网络调节过程，即有自身及其受体，结合蛋白的调控，又有受生长激素-胰岛素样生长因子-轴调控下多激素参与的调节，还受到基因水平的调节，如P53基因调控。循环中IGF-I总体水平也被营养因子和遗传因子调控［32］。胰岛素样生长因子研究前景广阔，希望本文对大家对IGF-I能有一个进一步的认识，为临床工作和科研工作起到一定的指导意义。
【参考文献】
［1］ Figueroa JA, Lee AV, Jackson JG,et al. Proliferation of cultured human prostate cancer cells is inhibited by insulin-like growth factor (IGF) binding protein-1: evidence for an IGF-II autocrine growth loop［J］. J Clin Endocrinol Metab,1995，80:3476～3482.
［2］ Strasser-vogel B, Blum WF, Past R, et al. Insulin-like growth factor-I and IGF-II and IGFBP-1-2-3 inchildren and adolescents with diabetes mellitus:correlation with metabolic control and attainment［J］. J Clin Endocrinol Metab,1995,80:1207～1213.
［3］ Van de Wetering JK, Elfring RH, Oosterlaken-Dijksterhuis MA, et al. Perinatal expression of IGFBPs in rat lung and its hormonal regulation in fetal lung explants［J］. Am J Physiol,1997,273(6 Pt 1):L1174.
［4］ Grudice IC. Insulin-like growth factors and ovarian follicular development［J］. Endocrine Reviews,1992,13:641～665.
［5］ Clemmons DR, Moses AC, Mckay MJ, et al. The combination of insulin-likee growth factor I and insulin-like growth factor-binding pritein-3 reduces insulin requirements in insulin-dependent type 1 diabeter:evidence for in vivo biological activity［J］. J Clin Endocrinol Metab,2000,85:1518～1524.
［6］ Lelbach A, Muzes G, Feher J. The insulin-like growth factor system: IGFs, IGF-binding proteins and IGFBP-proteases［J］. Acta Physiol Hung,2005,92(2):97～107.
［7］ Gaddipati JP, Mani H, Banaudha KK,et al. Picroliv modulates the expression of insulin-like growth factor(IGF)-I,IGF-II and IGF-I receptor during hypoxia in rats［J］. Cell Mol Life Sci,1999,56(3-4):348.
［8］ Rother KI, Accili D. Role of insulin-like growth factors and IGF receptors in growth and development［J］.Pediatr Nephrol,2000,14(7):558～561.
［9］ Lee CI, Goldstein O, Han VK,et al. IGF-II and IGF binding protein(IGFBP-1,IGFBP-3) gene expression in fetal rhesus monkey tissues during the second and third trimesters［J］. Pediatr Res, 2001,49(3):379.
［10］ Jones JI, Clemmons DR .Insulin-like growth factors and their binding proteins: biological actions［J］. Endocr Rev,1995，16:3～34.
［11］ Rother KI, Accili D. Role of insulin-like growth factors and IGF receptors in growth and development［J］.Pediatr Nephrol,2000,14(7):558～561.
［12］ Rajah R, Zehger F, Gargosky SE, et al. 75 Nerve growth factors is an IGFBP protease［J］. Endocrinology, 1996, 137(11):2676.
［13］ Collett-Solberg PF, Cohen P .Genetics, chemistry, and function of the IGF/IGFBP system［J］. Endocrine,2000，12:121～136.
［14］ Sara, V. R., and K. Hall. Insulin-like growth factors and their binding proteins［J］. Physiol. Rev, 1990，70:591～614.
［15］ Le Roith, D., M. Adama, H. Werner, et al. Insulinlike growth factors and their receptors as growth regulators in normal physiology and pathologic states［J］. Trends Endocrinol. Metab, 1991，2: 134～139.
［16］ Adams, G. R., F. Haddad. The relationships among IGF-I, DNA content, and protein accumulation during skeletal muscle hypertrophy［J］. J. Appl. Physiol, 1996，81:2509～2516.
［17］ Fryburg, D. A. Insulin-like growth factor 1 exerts growth hormone and insulin-like actions on human muscle protein metabolism［J］. Am. J .Physiol,1994,267:E331～336.
［18］ Lieu, F., S. K. Powers, R. A. Herb, et al. Exercise and glucocorticoid-induced diaphragmatic myopathy［J］. J. Appl. Physiol,1993，75:763～771.
［19］ Taaffe, D. R., L. Pruitt, et al. Effect of recombinant human growth hormone on the muscle strength response to resistance exercise in elderly men［J］. J. Clin. Endocrinol. Metab, 1994，79:1361～1366.
［20］ Papadakis, M. A., D. Grady, et al. Growth hormone replacement in healthy older men improves body composition but not functional ability［J］. Ann. Intern. Med, 1996，124: 708～716.
［21］ Pichard, C., U. Kyle, J. C. Chevrolet, et al. Lack of effects of recombinant growth hormone on muscle function in patients requiring prolonged mechanical ventilation: a prospective,randomized, controlled study［J］. Crit. Care Med,1996,24:403～413.
［22］ Lewis MI, Horvitz GD, Clemmons DR, et al. Role of IGF-I and IGF-binding proteins within diaphragm muscle in modulating the effects of nandrolone［J］. American Journal of Physiology Endocrinology and Metabolism, 2002，282：483～490.
［23］ Kamanga-Sollo E, Pampusch MS, Xi G, et al. IGF-I mRNA levels in bovine satellite cell cultures: effects of fusion and anabolic steroid treatment［J］. Journal of Cell Physiology, 2004，201：181～189.
［24］ Ferrando AA, Sheffield-Moore M, Yeckel CW, et al. Testosterone administration to older men improves muscle function: molecular and physiological mechanisms［J］. American Journal of Physiology Endocrinology and Metabolism,2002，282：601～607.
［25］ Mauras N, Hayes V, Welch S, et al. Testosterone deficiency in young men: marked alterations in whole body protein kinetics, strength, and adiposity［J］. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism,1998，83：1886～1892.
［26］ Van Balkom RH, Dekhuijzen PN, Folgering HT, et al. Anabolic steroids in part reverse glucocorticoid-induced alterations in rat diaphragm［J］. Journal of Applied Physiology, 1998，84：1492～1499.
［27］ Twigg SM, Baxter RC. IGF binding protein 5 forms an alternative ternary complex with IGFs and the acidlabile subunit［J］. J Biol Chem, 1998,273:6074～6079.
［28］ Chen MZ, Zaman G, Rawlinson SC, et al. Mechanical strain stimulates ROS cell proliferation through IGF-II and estrogen through IGF-I［J］. J Bone Miner Res,1999,14(10):1742～1750.
［29］ Rannels, S. R., D. E. Rannels, et al. Glucocorticoid effects on peptide-chain initiation in skeletal muscle and heart［J］. Am. J.Physiol,1978，235:134～139.
［30］ Mayer, M., F. Rosen. Interaction of glucocorticoids and androgens with skeletal muscle［J］. Metabolism,1977，26:937～962.
［31］ Koedam JA, Hoogerbrugge CM, Van SC. Differential regulation of IGF-binding proteins in rabbit costal chondrocytes by IGF-I and dexamethasone［J］. Endocrinol,2000,165(3):557～567.
［32］ Thissen JP, Ketelslegers JM, Underwood LE.Nutritional regulation of the insulin-like growth factors［J］. Endocr Rev,1994，15:80～101.
作者单位：海南省人民医院康复医疗中心，海南 海口 570311.