高血压合并糖尿病的治疗研究

【摘要】  糖尿病和高血压是常见的内科疾病,二者并存是冠心病致死的最危险因素, 患者常有心、脑、血管和眼底多种并发症存在，而高血压可加重糖尿病并发症的发展，两者相互作用，导致恶性循环。有效的降低血压并使血压控制目标在17.33/10.67kPa(130/80mmHg)。为了达到这一目标,糖尿病合并高血压病人的降压治疗包括合理的非药物治疗和药物治疗。

【关键词】  糖尿病 高血压 降压治疗

　　高血压患病人数正随着生活水平的提高、人口老龄化、生活方式的改变而迅速增加，我国高血压患病率10年增长了25%。高血压常引起心、脑、肾、眼底、周围血管病变,其是糖尿病特征性微血管病变的主要危险因子, 高血压危害作用可能更甚于高血糖。而糖尿病作为高血压的危险因素之一,常可加重高血压心血管事件的发生。两者并存时,血压更难控制,更易并发心、脑、肾等病变。高血压合并糖尿病使大血管与微血管均受累及，就会加速心血管病、脑卒中、肾病及视网膜病变的发生及发展,增加患者的病死率。在一般人群, 高血压使脑卒中的危险性增加6倍, 而高血压合并糖尿病不仅显著增加脑卒中的危险性，而且冠心病(CHD)的发病率、左室肥厚及心力衰竭的发生率增加。高血压亦可加速糖尿病肾病的发展, 加速糖尿病视网膜病变的发生、发展。高血压合并糖尿病可进一步加重钠、水潴留,脂类及糖代谢异常,不仅使外周阻力增加,而且血管平滑肌对去甲肾上腺素和Ang-Ⅱ收缩敏感性增加,使血糖、血压均不宜控制。如糖尿病肾病进展加速,可引起血压的进一步升高,从而形成恶性循环,严重危害人类健康。

　　1  高血压合并糖尿病的发病机制
   
　　1型糖尿病患者的高血压主要与并发的肾病有关,亦可合并高血压,前者多因糖尿病多年后合并微血管病变,属肾性高血压。2型糖尿病合并高血压的发病机制长期以来都认为与高胰岛素血症有关。Reaven［1］推测高胰岛素血症通过下列机制导致血压升高：①增加肾小管对Na+的再吸收。②交感神经过度兴奋。③阳离子向血管平滑肌细胞内转移,有利于血管收缩。④内皮细胞依赖的血管扩张功能减退。⑤胰岛素对血管平滑肌细胞有分裂增殖的作用。
   
　　近年来分子生物学的研究结果也证实高血压和糖尿病病因学的联系。G蛋白β3基因C825T多态性与高血压相关,不同基因亚型的人群高血压患病危险有3倍之差。这一基因引起血压升高的机制同高胰岛素血症所致高血压相似,并且这一与高血压密切相关的基因亦与肥胖及胰岛素抵抗相关［2］。另一个与糖尿病相关的基因Calpain10GG亚型亦与高血压家族史有关联,该基因携带者表现为胰岛素介导的葡萄糖代谢率下降。因此,胰岛素抵抗是高血压和2型糖尿病共同的发病基础之一［3］。

　　2  高血压合并糖尿病的治疗目标
   
　　高血压合并糖尿病对心血管的危害有乘积效应。高血压可使糖尿病患者的心血管风险提高近2倍；同样地,糖尿病也可使高血压人群的心血管风险增加2倍。因此，二者合并的心血管危害的净效应是普通人群的4～8倍［4］。高血压合并糖尿病治疗的重要目的不仅在于将血糖及血压控制在较低水平,有利于防止或延缓冠心病、脑卒中、糖尿病肾病的发生、发展,有利于靶器官的保护, 而且要最大限度地降低心血管疾病的死亡和致残率［5］。大量临床试验结果证明,将血压控制低于130/85mmHg时，可显著减少心血管事件的发生率。而最近的资料显示,将舒张压进一步降低至80mmHg以下,可以更好地保护糖尿病患者的靶器官,降低心血管事件的概率。来自两个大型的流行病研究的结果表明(UKPOS和HOT试验),高血压伴糖尿病患者血压若<130/80mmHg，能显著减少心血管事件的发生［6～7］。如果糖尿病合并肾病,尤其临床中尿蛋白>1.0g/L后,血压应控制在<120/75mmHg, 若能进一步降低血压则对肾脏的保护作用更强。美国国家高血压预防、检测、评价和治疗委员会第七次报告(JNC-7)所要求的降压目标为收缩压（SBP）<140mmHg和舒张压（DBP）<90mmHg,对在高血压合并糖尿病或肾病病人，则降压目标为SBP<130mmHg和DBP<80mmHg［8］。

　　3  高血压合并糖尿病的治疗

　　3.1  非药物治疗

　　3.1.1  限盐  限盐的饮食治疗对降低原发性高血压个体的血压是有效的。钠盐摄入从4.3g/d下降至2.3g/d可使收缩压降低5mm Hg以及舒张压下降2～3mmHg,但目前尚无对糖尿病人群行钠盐限制研究的临床对照试验。

　　3.1.2  减肥  超重或肥胖者需减轻体重。体重减轻可不依赖于钠盐摄入，而有独立降低血压的作用；并且能改善血糖和血脂水平。体重每下降1kg可使平均动脉压降低约1mmHg。但要注意某些食欲抑制剂可引起血压升高,因此必须谨慎使用。

　　3.1.3  运动  通过适当运动来增加体力活动。中等强度的体力活动,如每周多日坚持30～45min步行对降低血压与血糖均有益处。

　　3.1.4  其他  良好的生活习惯,保持积极、豁达、轻松心境,提倡以全谷类、蔬菜、水果和脱脂牛奶为主的饮食结构,戒烟和适量饮酒对所有高血压合并糖尿病患者均有益处。

　　3.2  药物治疗

　　3.2.1  血管紧张素转化酶抑制剂(Angiotensin conversing enzyme inhibitor, ACEI)  目前临床仍多坚持将ACEI作为糖尿病合并高血压治疗的首选药物［9］。它不仅能安全有效降低血压,还能较其它药物更好地减少尿蛋白,进而阻止和延缓终末期肾病的发生,同时可降低心血管事件发生率［10］；其对糖、脂代谢无不利影响,并可改善机体对胰岛素敏感性,减轻胰岛素抵抗。ACEI对正肾素型高血压或低肾素型高血压都有效,且无代谢副作用,甚至可降低高胰岛素血症。ACEI除能够有效降压外, ACEI对糖尿病慢性并发症还有防治作用。但在临床治疗中，易引起少数干咳副作用。代表药物有卡托普利，新型制剂有培哚普利（雅施达）、盐酸贝那普利（洛汀新）、福辛普利钠（蒙诺）等。

　　3.2.2  血管紧张素Ⅱ受体阻断剂（AngiotensinⅡreceptor blocker, ARB）  ARB是一种新型有效、耐受性良好的口服降压药。它可以特异性地阻断血管紧张素Ⅱ与AT-1受体的相互作用,进而松弛血管平滑肌,抑制血管收缩,减少血浆容量,减少儿茶酚胺及抗利尿激素的释放,抑制血管平滑肌及心肌细胞的增殖,故其主要通过降低外周血管紧张性而降低血压。一般情况下, ARB不增加心率。副反应少，不引起干咳，患者容易接受，对咳嗽敏感的患者可选用。最近研究指出:该药可以改善高血压患者的肾功能,减轻左室肥厚,抑制心室重构,对心力衰竭患者有心脏保护作用等。常用药物有氯沙坦、缬沙坦、依贝沙坦等。

　　3.2.3  钙拮抗剂(Calcium channel blocker, CCB)  钙拮抗剂能选择性地作用于血管平滑肌及心肌细胞膜,阻止Ca2+内流,降低外周动脉阻力,使血压下降。因此，适用于各类糖尿病高血压,尤其是老年糖尿病合并大小血管硬化并发症者。但大剂量(主要指短效二氢吡啶类)可能有潜在的抑制胰岛素释放作用,对糖耐量异常及糖尿病患者应密切随访血糖。相关研究证明应用钙拮抗剂类药物的患者对心脏并没有潜在害处，反而对心肌梗塞有减少趋势，因此是一类理想的降压药物。其主要副作用有头痛、颜面潮红、踝部水肿。常用药物有硝苯地平，长效制剂有硝苯地平控释片（拜新同）、非洛地平片（波依定）、苯磺酸氨氯地平片（络活喜）等。

　　3.2.4  利尿剂（Diuretics）  利尿剂已应用于临床40余年,至今仍是最常用的降压药,其能有效降低血压,长期应用可降低心血管疾病的患病率和病死率。因为利尿剂对糖、脂肪及电解质代谢有潜在的副作用,如降低糖耐量,甚至诱发糖尿病,增高甘油三酯及胆固醇,降低血钾,增加血尿酸,故被列入糖尿病高血压患者慎用药物, 因此，临床上不把利尿剂作为首选用药。但近期发表的抗高血压降脂预防心脏病发作研究协作组（ALLHAT）结果再次证实了利尿剂作为高血压治疗药物的重要地位［11］。应用小剂量利尿剂时不良反应少,可用于高血压合并糖尿病患者,但大剂量时可致低血钾、低血镁、低血钠、糖耐量减低、加重糖尿病和胰岛素抵抗、脂代谢紊乱等不良反应。因此，对合并糖尿病高血压患者宜应用小剂量利尿剂。噻嗪类(<25mg/d)利尿剂的降压,是建立在循证医学基础上合理的药物治疗［12］。

　　3.2.5  β-肾上腺素能受体阻滞剂（Beta adrenergic receptor blocker）  β-受体阻滞剂为早期临床基础降压药之一，其降压疗效确切,亦可降低心血管危险因素,进而减少心血管事件发生率,并能延缓糖尿病肾病进程。如心得安、氨酰心安等，能有效减少糖尿病慢性合并症的危险性；但其有抑制内源性胰岛素分泌的作用，长期应用可降低胰岛素敏感性，增加肝糖原输出，引起血糖升高；同时其可抵抗糖原分解和糖原异生，阻碍儿茶酚胺刺激的肝糖原输出，使发生低血糖的患者难以恢复，且能掩盖低血糖时的临床征象。因此，除非同时合并心绞痛或心肌梗死，一般糖尿病高血压患者不宜首选β受体阻断剂［13］。非选择性β受体阻断剂(如普萘洛尔、纳多洛尔)可通过抑制胰岛素β1受体，使胰岛素分泌减少，使血糖升高，甚至发生高渗性昏迷。选择性β受体阻断剂(如美托洛尔、阿替洛尔)则无以上不利影响。在使用β受体阻断剂时应防止发生停药综合征，需要定期进行血脂、血糖监测［14］。

　　3.2.6  α1-肾上腺素能受体阻滞剂（Alpha adrenergic receptor blocker）  α1-受体阻滞剂可选择性地阻滞血管平滑肌细胞膜上的α1-受体,舒张小动脉及静脉,降低外周血管阻力,从而有效降低血压。长期应用可改善脂代谢,降低胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白,升高高密度脂蛋白,对糖代谢无影响。α1-受体阻滞剂还能减轻前列腺增生患者的排尿困难，故适用于伴有前列腺增生的糖尿病高血压患者。使用时应注意其首剂效应和容易引起直立性低血压的不良反应，对老年患者更应注意［15］。α1-受体阻滞剂能安全有效的降低血压,对目前公认的心血管疾病的危险因素,如血脂、血糖代谢均无不良影响,但临床使用率较低主要与下述因素有关:①降压效果略差,长期应用可出现耐药现象。②易发生首剂晕厥现象。③至今缺乏前瞻性大规模临床实验研究,证实其可降低心脑血管疾病的发生率和病死率。

　　3.2.7  药物的联合应用  高血压最佳治疗研究结果证实，联合用药对高血压控制非常重要。多种药物互补,既能增加降压效果，又能降低各药物的不良反应［16］。合理的配伍有ACEI+CCB、ACEI/ARB＋利尿剂、CCB+β受体阻断剂、利尿剂+β受体阻断剂、α1受体阻断剂＋β受体阻断剂［17～18］。目前已推出几种ACEI和CCB的固定复方制剂。这样不仅增加疗效，还增加患者的治疗依从性。但具有相似或重叠机制的药物(如ACEI与β-受体阻滞剂)一般不联用。研究表明,此类联合疗效并不优于单独应用其中任何一种药物。美国FDA已通过4种联合应用的制剂,其成分及含量如下［19］:①Lexxel（非洛地平）(2.5mg或5mg)+马来酸依那普利(5mg);②Lotrel（氨氯地平）(2.5mg或5mg)+盐酸贝那普利(10mg或20mg);③Tarka（盐酸维拉帕米）(缓释剂180mg或240mg)+群多普利(1.2mg或4mg);④Teczem（马来酸地尔硫）(180mg)+马来酸依那普利(5mg)。Lotrel和Tarka具有几种不同的剂量组合,提高了应用灵活性。有研究表明,ACEI和非二氢吡啶类钙拮抗剂联合应用可能较其它组合更能降低尿蛋白, 有加强肾脏保护功能，但对糖代谢无影响，故特别适用于糖尿病高血压患者。同时其在不同的剂量组合中可产生最大的降压效果，该联合对于降低清晨高血压效果最为明显,故成为清晨高血压患者的最佳选择，并且该药对老年高血压的治疗同样安全有效。因为它可以改善碳水化合物代谢参数并纠正高尿酸血症,不影响脂代谢,特别适用于2型糖尿病患者。本联合可替代那些含β-受体阻滞剂或利尿剂的联合制剂。ACEI与钙拮抗剂联用可减轻左室肥厚,增加冠心病与左心衰竭患者的左室射血分数,改善室壁运动指数,减少心绞痛发作次数。

　　4  结语
   
　　糖尿病和高血压是常见的内科相关性疾病，两者并存时，大血管与微血管均累及加重心血管病、脑卒中、肾病及视网膜病变的发生和发展，增加患者死亡率，所以要终生控制血压、血糖。要达到美国高血压预防、诊断、评估和治疗联合委员会第7次报告(JNC7)［20］提出的血压降至130/80mmHg以下这一目标，一般要联合应用两种或更多的药物，合理的药物搭配既能增加降压效果，又能降低各药物的副作用。如患者24h尿蛋白大于1g时血压应降至125/75mmHg，这时常需联合3种或3种以上的降压药物。许多研究均明确显示：不管抗高血压药物的种类，只要达标血压控制达到6个月，病情就有改善。总之，糖尿病合并高血压的治疗要根据患者具体情况而制定治疗措施，合理选择药物，提倡个体化给药；联合用药时应注意药物之间的相互作用，定时监测血糖、血压、血钾和血肌酐水平，以尽可能保护靶器官。

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作者单位：海南省人民医院，海南 海口 570102.