感染性腹泻病原学研究进展

【摘要】  感染性腹泻是一个古老而常见的疾患,是由病原微生物及其产物所引起的、以腹泻为主并广泛存在、流行于世界各地的肠道传染病,也是当今全球性重要的公共卫生问题之一。随着细胞培养和分子生物学研究的进展，特别是DNA探针及PCR技术的应用，从70年代以后，病毒感染性腹泻病原学中的地位日益重要，在细菌和寄生虫方面也同样出现了不少过去鲜为人知的新种类和型别。

【关键词】  感染性腹泻 病原学 细菌 病毒 寄生虫

腹泻是一个症候群，病因复杂多样，但以生物性感染居多，即主要由细菌、病毒与寄生虫等微生物及其产物而引起。感染性腹泻是一种由感染病原微生物引起的，以腹泻为主要表现的胃肠炎症候群。70年代以前有关感染性腹泻的病原学研究，90%以上由细菌及寄生虫引起。随着细胞培养和分子生物学研究的进展，特别是DNA探针及PCR技术的应用，从70年代以后，病毒感染性腹泻病原学中的地位日益重要，在细菌和寄生虫方面也同样出现了不少过去鲜为人知的新种类和型别。感染性腹泻在世界大部分地区仍是重要的医学难题之一，在我国,感染性腹泻的报告发病率多年位居前列，可以认为在相当长的一段时期,感染性腹泻是严重威胁人类健康的一组传染病。本文仅就感染性腹泻病原体的一些新发现作简要介绍。

　　1  细菌性腹泻
   
　　多种肠道细菌可通过繁殖或毒素造成感染性腹泻。最常见的有志贺菌、沙门菌、弯曲菌、霍乱弧菌、副溶血性弧菌、致泻性大肠艾希菌、梭状芽胞杆菌、蜡样芽胞杆菌、金黄色葡萄球菌及耶尔森菌等引起［1］。痢疾、沙门菌肠炎和霍乱在细菌感染性腹泻中依然占据主要位置,但20世纪70年代以来相继发现、发生10余种新的细菌性病原体,使这一古老的领域更加复杂。

　　1.1  肠出血性大肠艾希菌O157：H7（ Escherichia coli O157：H7）  根据菌体抗原的差异，艾希菌属的血清型已编码到180多个血清型，其中大部分为人与动物的肠道正常菌丛，对机体无害，但也有许多血清型能引起人类腹泻，这些血清型统称为致泻性大肠艾希菌。至今证据充实的致病性大肠艾希菌有8类,其中5类致泻(表1)［2］。这些菌涉及的毒性特征互不相同,一是黏附因子,促使大肠艾希菌特异性地黏附在肠黏膜;二是毒素,可阻断正常肠黏膜的分泌与吸收(分泌毒素),破坏肠细胞(细胞毒素)。黏附特性和毒素均被编码在大肠艾希菌的附属遗传物质上,如质粒、转座子和噬菌体。
   
　　O157∶H7大肠艾希菌是EHEC中最常见的血清型,此外还包括O26∶H11、O111∶H8、O125∶NM、O121∶H19、O4∶NM、O45∶H2、O125∶NM、O145∶NM、O5∶NM、O91∶H21、O103∶H2、O113∶H2等30余个血清型。临床多见血性便,散发于各种人群，偶见于食物中毒。O157∶H7大肠艾希菌致病因子目前认为主要是志贺样毒素(SLT)与大质粒,SLT又分SLTⅠ与SLTⅡ两种，引起肠上皮细胞坏死，造成出血性腹泻。EHEC感染包括无症状感染、轻度腹泻、出血性肠炎、溶血性尿毒综合征(HUS)、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)。研究提示,该菌可能存在流行株(产生志贺样毒素)和非流行株(不产生志贺样毒素),前者可引起典型的出血性肠炎并发生流行,而后者仅引起症状不典型、散发病例［3］。我国1986年始从病人粪便中检出该菌,其后全国性监测工作证实O157∶H7大肠杆菌在我国大面积存在。EHEC的传染源主要是病人和带菌的家畜,以食物传播为主,特别是家禽、家畜肉类和污染的蔬菜水果,人之间经粪-口途径、水传播也有报道。

　　表1  致病性大肠艾希菌分类（略）

　　1.2  致病性弧菌  弧菌属(Vibrio )中有12个种与人类的感染性腹泻有关。它们分别是霍乱弧菌（V. cholerae）、副溶血性弧菌(V. parahaemolg ticus)、拟态弧菌(V. mimicus )、梅契尼柯夫弧菌(V. metschnikovii)、霍利斯弧菌(V. hollisae)、海鱼弧菌(V. damsela)、河弧菌(V. fluvialis)、弗尼斯弧菌(V. furnissii)、溶藻弧菌(V. alginolyticus )、辛辛那提弧菌(V. cincinnatiensis)、鲨鱼弧菌(V. carchariae)和创伤弧菌(V. vulnificus)。

　　1.2.1  O139霍乱弧菌（V. cholera O139）  1992年10月、12月相继发生在印度东南部和孟加拉南部的霍乱样腹泻流行,先后被证实为O139血清型霍乱弧菌引发。鉴于流行范围广、传播速度快、病人临床症状重、病死率高等特点,引起全球的高度关注, WHO要求发现有O139群霍乱引起的病例应按《国际卫生条例》中霍乱项内有关规定报告处理。1993年5月我国新疆柯坪县始见本病, 10余年间累计报告千余例,约占同期霍乱报告病例的1.2%。近年出现增多之势, 1999～2002年O139霍乱报告病例分别占各年霍乱病例的4.0%、9.9%、16.4%和36.0%［4］。O139霍乱弧菌包绕20nm的荚膜,含3, 6-双脱氧已糖、氨基奎诺糖和少量十四与十六烷酸。该荚膜为特异性抗原,有增强致病性作用。家兔肠段结扎实验证实该菌可产生霍乱毒素(CTX),产毒量同于O1群霍乱弧菌。除CTX外, O1群和O139群霍乱弧菌的丝状噬菌体编码的毒性因子也是重要致病因子。该噬菌体可同时产生几种毒性因子,而且可以通过噬菌体转化插入非致病性霍乱菌株。这些毒性因子包括霍乱毒素编码亚单位A和B (ctxA, B)、小带联结毒素(zot)、辅助霍乱肠毒素(ace)基因和菌毛定居因子(cep),以及毒素协同调节菌毛(TCP)［5］。O139群霍乱临床特征为无发热而出现无痛性水泻、呕吐、脱水。少数病例有粘液便、血便,这点与O1群霍乱有区别。值得关注的是新型致病霍乱弧菌仍有发现,美国从散发霍乱样腹泻病人粪便中分离出O141霍乱弧菌，尽管对其致病特征和感染的危险因素需进一步监测和病例对照研究证实［6］。

　　1.2.2  其他致病性弧菌  河弧菌(Vibrio fluvialis)于1980年命名,具有嗜盐特性,美国称之EF-6群菌,而英国称之F群弧菌。本菌广泛存在于河流或出海口水中。被污染的食品、鱼类为传播媒介。婴幼儿、青少年易感染,也可发生在无海水接触史及无食海产品史的患者,多为散发性腹泻。1976年发生在孟加拉的暴发,患者表现为严重水样便、日排便量高达7L,重度脱水(67%)、呕吐(97%)、发热(35%),病程16～80h不等, 75%的患者粪便中有白细胞和红细胞。
   
　　拟态弧菌(Vibrio mimicus)于1981年从腹泻患者粪便中检出,因形态学及DNA序列与霍乱弧菌相似但生化反应不典型而得名。属正常海洋菌丛,广泛存在于自然界河水、海水和海产品中。多呈散发或暴发,一年四季均有发病,以夏季为多。发病年龄不限,小儿少见。发病者多有吃生牡蛎、虾、蟹史。
   
　　霍利斯弧菌(Vibrio hollisae)原称肠道EF-13群弧菌,1982年经DNA杂交研究,被确认为另一个弧菌新种,也属嗜盐弧菌。本菌存在于沿海水中,食海产品与生牡蛎易染病,患者多为青年。本菌引起的腹泻为自限性疾病,较重或有慢性原发病者,应积极用抗生素治疗。
   
　　弗尼斯弧菌(Vibrio furnissii)原被归属于河弧菌的产气生物型或Ib亚型。随后经DNA相关试验证明,该亚型实为一单独的种,1983年为表彰研究者弗尼斯而命名。所致疾病的流行病学特征与河弧菌基本相同,潜伏期约为5～20h,主要症状有腹泻、腹痛、恶心及呕吐。
   
　　创伤弧菌(Vibrio vulnificus)早在1964年即被美国疾病控制中心注意到,但是到1979年方在大量表型和分子特征研究基础上被确认单独种类。其致病作用与其产生的多种毒力因子有关，如溶细胞毒素、蛋白酶、磷脂酶、含铁细胞及表面抗原等。该菌致病以创伤感染、败血症及腹泻为主要临床特征。

　　1.3  空肠弯曲菌(C.jejuni)  弯曲菌属(Campylobacter)是70年代命名的一群微需氧的革兰阴性弯曲或螺形菌，广泛存在于家畜、家禽类肠道中，为其正常寄生菌。自1972年空肠弯曲菌从腹泻患者粪便被成功分离后,发病已经遍及世界各地,所致临床疾病谱复杂，已经成为严重危害人类健康的人兽共患传染病。空肠弯曲菌世界性分布，以儿童、青年较为多见，全年均可发病，夏季多见，呈散发性，亦可引起腹泻的暴发性流行和食物中毒。感染多因食用污染的禽肉和鲜奶,暴发则因饮用水及集体食堂污染所致。空肠弯曲菌种类繁多,常用的Penner系统依菌体脂多糖抗原成分将其分出63种血清型,而以热不稳定抗原差异为基础的Lior系统可分出108种血清型。依Penner系统,我国约有52个血清型,较集中的是49、10、23、26和36型［7］。该菌所致原发性疾病仍以感染性腹泻为主,可产生霍乱样肠毒素，主要症状与菌痢近似，菌体的黏附、定居、毒素(肠毒素、内毒素、细胞膨胀毒素)及侵袭力是其主要致病机制。据报道,美国空肠弯曲菌腹泻患者中3.2%～6.1%发生菌血症,也可患感染性脓毒血症和新生儿败血症。孕妇及妊娠期动物感染易致自然流产、死产和早产。继发性感染是近年发现的更为严重的伤害,其中格林巴利综合征(GBS)及其少见的变异型-MFS最为突出。

　　1.4  香港海鸥型菌(Laribacter hongkongensis)  奈瑟球菌科(Neisseriaceae)的香港海鸥型菌是一种新发现可能致人类严重腹泻的病原细菌。该菌 2001年首次在香港肝硬化患者的肝和血液中分离到并被鉴定为新种属。根据其在电子显微镜下的形态像海鸥呈弯曲状, 加上国际上习惯以首次发现地取名,因此, 这种全新细菌被命名为“香港海鸥型菌”。自全球首例感染个案发现以来, 研究人员陆续在香港、中国内地、日本、瑞士、非洲及中美洲腹泻粪便标本中发现该菌,显示已在全球广泛存在。感染“香港海鸥型菌”的病征与一般胃肠炎相似, 所有感染者均出现腹泻, 其中八成的腹泻呈水状, 两成的腹泻排泄物中则带血, 最严重的患者每天腹泻次数最高可达30次, 而持续腹泻的最严重个案为90d。该细菌确切的致病机理及可能造成的病理损伤尚不清楚［8］。

　　2  病毒性腹泻
   
　　目前，病毒已成为感染性腹泻的重要病因。美国报道每年有轮状病毒腹泻的年幼患儿350万例，病毒性腹泻占全部感染性腹泻的30%～40%，已明显高于已证实的细菌和寄生虫病例。感染性非细菌性腹泻已成为美国仅次于普通感冒的第二位疾病［9］。自1972年发现诺瓦克病毒后，已相继发现和确立引起腹泻的病毒有呼肠孤病毒科（轮状病毒）、腺病毒科（肠腺病毒）、杯状病毒科（诺如病毒和扎幌样病毒）、星状病毒科（星状病毒）和冠状病毒科的成员。

　　2.1  轮状病毒（Rotavirus）  轮状病毒是婴幼儿和幼畜腹泻的最主要病因之一，1973年由澳大利亚的 Bishop 首次发现。属呼肠病毒科的轮状病毒属，因其电镜下形态酷似车轮而得名。根据抗原性的不同将轮状病毒分为7个组(A-G)。A、B、C组轮状病毒同时感染人和动物，而D、E、F、G组只感染动物。在感染人类的3组轮状病毒中，A组已经公认是婴幼儿严重水样腹泻的重要病原。B组主要感染青壮年，可呈大规模暴发流行，由我国洪涛等于1983年首次发现［10］。C组只在青少年中偶有流行，不构成威胁。轮状病毒成熟病毒颗粒没有包膜，直径约70nm，为20面体，由外层、中间层和内部核心组成。轮状病毒感染常无症状，有症状感染的潜伏期为1～3d，病程通常5～7d,主要临床表现是发热、频繁的呕吐、水样腹泻、轻度失水和酸中毒。如大便有脓血，则多为同时合并细菌感染［11］。在亚热带地区婴幼儿轮状病毒腹泻多发生于秋冬季，流行高峰在10～12月，而春季3～5月份又可有一小高峰。成人轮状病毒腹泻可在一年四季中发生，季节性不如婴幼儿腹泻强，但流行和暴发在我国多发生于夏季4～7月份，5月下旬～6月上旬达高峰，整个秋季为间歇期，但也有在冬春流行的报道，如日本等。

　　2.2  人类杯状病毒(Humancaliciviruses)  杯状病毒科的诺如病毒和扎幌样病毒两个属主要感染人,合称为人类杯状病毒,人类杯状病毒毒株间具有很大的抗原和遗传学多样性。随着诊断技术的改进,对人类杯状病毒疾病有新的估计,它是仅次于轮状病毒引起非菌性腹泻的重要病原［12］。

　　2.2.1  诺如病毒(Noroviruses)  诺如病毒原称为诺瓦克样病毒,它引起的急性非细菌性胃肠炎在全世界范围内均有流行,全年均可发生感染。主要导致成人和儿童急性腹泻,寒冷季节呈现高发。诺瓦克病毒(NorwalkVirus)是人类杯状病毒科中诺如病毒属的原型代表株。1972年,Kapikian等借助免疫电镜技术对1968年美国Norwalk(诺瓦克)镇暴发的急性胃肠炎进行研究,从患者的粪便中发现一种直径约为27nm、圆形、表面粗糙的病毒样颗粒,并将之命名为诺瓦克病毒。此后,世界各地陆续自胃肠炎患者粪便中分离出多种形态与之相似但抗原性略异的病毒样颗粒,均以发现地点命名, 由于它们是圆状颗粒,因此先是称为小圆结构病毒(SmallRounel StructuralViruses),后称为诺瓦克样病毒(Norwalk-likeVirus),直至2002年第8届国际病毒命名委员会批准名称为诺如病毒。
   
　　诺如病毒基因组为单股正链RNA，成员多达100多个分离株,目前已对其进行基因测序。核酸的同源性分析表明,世界不同地区、不同时间流行的诺如病毒基因RNA多聚酶区序列相对保守,核苷酸氨基酸序列同源性高于60%,有的达到90%以上。因此,根据RNA多聚酶区核苷酸序列的相似性,将诺如病毒分为5个基因组,其中感染人的包括基因组Ⅰ、Ⅱ和IV。基因组Ⅰ,以诺瓦克病毒(NorwalkVirus)为原型代表株,包括Southampton(SOV)、DesertShieldvirus(DSV)等;基因组Ⅱ,以雪山病毒（SnowMountainvirus)代表,包括HawaiiVirus(HV)、MexicoVirus(MxV)、Lordsdalevirus(LV)等;最近在动物体中发现了感染猪和奶牛的基因组属于基因组III和V。诺如病毒通常寄生在海产贝类中,并在其体内蓄积,人生吃或进食未充分加热的含有病毒的海产品后发生感染。人-人接触传播也是主要的传播途径。诺如病毒所致胃肠炎平均潜伏期为12～48h,少数可达72h。患病特征为急性发作恶心、呕吐、腹部痉挛性疼痛和腹泻。儿童患者多见呕吐,而成人多见腹泻。有的病人仅有呕吐症状。经常报告的症状为头痛、发热、寒战和肌痛。病情多呈自限,不需用抗生素,预后较好。对儿童、年老者及病情较重者,需住院补液、对症治疗［13］。

　　2.2.2  扎幌样病毒（SapporolikeVirus）  扎幌样病毒可分为三个遗传组：Sapporovirus82(SV的原型株)(包括Manchestervirus和Houston/86等);London92(包括Pretoria92和Pretoria94等)和Parkvillevirus(包括Houston/90株等)。对病毒RNA多聚酶区序列进行遗传学进化分析表明SV82似乎更接近于动物杯状病毒而不是目前已知的人类病毒。诺如病毒主要感染成年人,而扎幌样病毒主要感染婴幼儿。临床特征包括腹泻、呕吐，症状性感染出现于婴幼儿，但老年性的暴发也有记载。感染全年均可出现，冬季发病率有所上升［12］。

　　2.3  腺病毒(Enteric adenovirus)  肠腺病毒为双链 DNA 病毒，是腺病毒中能引起腹泻的血清型，为儿童病毒性腹泻的第二位病原。70％由腺病毒 Ad40及Ad41型引起，其他型如1～3、5～7、11～12、14、16、18、21、31型也可为腹泻病原。通过人与人的接触传播，也可经粪－口途径及呼吸道传播。本病无明显季节性，夏秋季略多，可呈暴发流行。临床表现为较重的腹泻，稀水样便，每日3～30次不等。常有呼吸道症状，如咽炎、鼻炎、咳嗽等，发热及呕吐较轻，可有不同程度的脱水症，病程8～12d。

　　2.4  星状病毒(Astrovirus)  星状病毒于1975年首次由ApPleton等在急性胃肠炎患儿的粪便中用电镜观察到，此后，相继在猫、鸭、羊、猪等动物的粪便中也发现了该类病毒。现已证实，星状病毒是引起婴幼儿、老年人及免疫功能低下者腹泻的重要原因之一。星状病毒在电镜下呈球形，直径28～30nm ，表面有5～6个角，呈有鉴别意义的星状外形。星状病毒属无衣壳单股正链RNA 病毒，人类星状病毒至少有7个血清型。与轮状病毒一样，星状病毒感染具有明显的季节性，一般在温带地区的流行季节为冬季，而在热带地区的流行季节为雨季。经消化道传播为其主要的传播途径，被星状病毒污染的食物、物体表面均可成为传染源。感染后，经过1～3d的潜伏期后即出现腹泻症状，表现为水样便伴呕吐、腹痛、发热等症状。单纯星状病毒感染者症状多较轻，一般不发生脱水等严重并发症［14］。

　　2.5  冠状病毒(Coronavirus)  发现于1975年, 用电镜观察到腹泻患者粪便中病毒颗粒。至今已发现20多种, 多数是动物病。1980年依抗原关系将冠状病毒分为5组, 其中3种人冠状病毒列入Ⅰ、Ⅱ两组, 致腹泻的人肠道冠状病毒归入Ⅱ组。该病毒选择性感染肠黏膜中起吸收作用的细胞, 致绒毛萎缩, 不同毒株可选择侵犯小肠、大肠, 所致临床症状轻者为一过性肠炎, 重者可为发展迅速的致死性腹泻。患者多为婴儿,症状似轮状病毒腹泻, 但大便潜血实验阳性［15］。

　　3  寄生虫性腹泻
   
　　现已知能引起寄生虫性腹泻的寄生虫有50余种［16］,主要有以下类型:引起腹泻为主要症状的寄生虫有阿米巴、蓝氏贾第鞭毛虫、隐孢子虫、结肠小袋纤毛虫、人体球虫、人毛滴虫、棘头虫、粪类圆线虫、旋毛虫、血吸虫等;引起腹泻为次要症状的寄生虫有蛔虫、菲律宾毛细线虫和绦虫等;引起腹泻为偶然症状的寄生虫有弓形虫、布氏姜片虫、异形科吸虫和棘口科吸虫等;重度感染时引起腹泻的寄生虫有鞭虫、钩虫、蝇蛆和螨虫等;腹泻由肠外寄生虫病引起者有恶性疟(胃肠型)、黑热病和锥虫病等。
   
　　隐孢子虫(Cryptosporidium)目前已经成为一种重要的肠道病原体,备受关注。该病原具有广泛的宿主类型,可寄生于人和禽类、哺乳类、爬行类和两栖类等240多种动物。目前,人兽共患隐孢子虫共有8个种和1个基因型。自1907年首次发现隐孢子虫和1976首次从人体内分离到隐孢子虫后,人们只是认为隐孢子虫是在免疫缺陷病人中流行的机会性病原体。然而,1993年在美国威斯康星州Milwaukee市南部的40万居民,由于隐孢子虫污染水源引起该病爆发的事件激起了研究者对免疫正常人群隐孢子虫病的极大兴趣。最初认为对人具有感染性的只有小球隐孢子虫(C.parvum)的人基因型和牛基因型,现在已经被确定为2个独立种:人隐孢子虫(C.homoinis)和牛隐孢子虫(C.bovis)。并且在免疫缺陷甚至正常具有免疫力的人群中发现了火鸡隐孢子虫(C.meleagridis)、猫隐孢子虫(C.felis)、犬隐孢子虫(C.canis)、猪隐孢子虫(C.suis)和微小隐孢子虫(C.parvum)的鹿基因型和牛基因型,这些结果表明人兽之间的传播很可能是人隐孢子虫病发病的一个重要原因［17］。隐孢子虫的传播主要是粪-口途径或间接通过污染的环境、食物和水传播。隐孢子虫可以感染包括人类在内的大多数脊椎动物，免疫力正常的人感染隐孢子虫后，虽可引起急性腹泻，但常为自限性;免疫力低下、功能缺陷或免疫抑制的患者感染此虫后，则可引起严重胃肠炎并伴有水样腹泻，导致大量体液丢失水电解质紊乱而危及生命，该病已被列为世界最常见的六种腹泻病之一，并被世界卫生组织(WHO)和美国疾病控制中心列入新发传染病。

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作者单位：乐清市疾病预防控制中心，浙江 乐清 325600; 浙江省疾病预防控制中心，浙江 杭州 310000