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首页医源资料库在线期刊中国热带医学杂志2008年第8卷第8期

转化生长因子-α、血管内皮生长因子与皮肤肿瘤

来源:中国热带医学
摘要:【关键词】皮肤肿瘤转化生长因子-α血管内皮生长因子转化生长因子(TGF)-&alpha。、血管内皮生长因子(VEGF)是重要的丝裂原。目前已知许多肿瘤(包括皮肤肿瘤)可产生VEGF、TGF-&alpha。体外实验发现TGF-&alpha。...

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【关键词】  皮肤肿瘤 转化生长因子-α 血管内皮生长因子

转化生长因子 (TGF) -α、血管内皮生长因子(VEGF)是重要的丝裂原。目前已知许多肿瘤(包括皮肤肿瘤)可产生VEGF、TGF-α。体外实验发现TGF-α可以诱导角质形成细胞(KC)产生VEGF,二者可能在血管增生中起协同作用,从而促进肿瘤的增生及转移[1]。

  1  TGF-α、VEGF的生物学作用
   
  TGF-α是表皮生长因子(EGF)家族的重要成员之一,编码基因定位于2号染色体。成熟型TGF-α约由50个氨基酸残基组成,相对分子量为6×1013~20×1013。TGF-α通过与表皮生长因子受体(EGFR)结合发挥其生物学作用。正常人体组织一般仅有少量的TGF-α表达,但早期人类胚胎、小鼠垂体和多种人类肿瘤细胞可产生大量TGF-α[2]。
   
  TGF-α的生物学作用[3]:①可刺激上皮细胞增生并诱导其分化,对正常细胞的生长起调节作用。②TGF–α通过刺激成纤维细胞和角化细胞增殖和移行,同时诱导细胞产生细胞外基质。③刺激体内血管生成因子和角化细胞游走,加速正常细胞向恶性转化 。④使恶性细胞自分泌TGF-α增多,使肿瘤加速成长并使致癌及转移因素增加。
   
  Factor[4]等比较并分析了单纯c-myc和c-myc/TGF-α两种转基因小鼠肝癌动物模型中细胞核因子(NFκB)的表达情况。结果发现c-myc/TGF-α转基因小鼠动物模型中的NFκB表达率、细胞增殖率均明显高于单纯c-myc转基因小鼠动物模型,而细胞凋亡指数却低于后者。提示NFκB在c-myc/TGF-α转基因小鼠动物模型中有较高的活性,能够加速c-myc/TGF-α诱导的细胞恶变。TGF-α与EGFR结合后受体结构二聚体化和自身磷酸化, 并激活受体上的酪氨酸激酶(PTK) ,级联激活MAPK信号系统 (Raf-MEK-ERK)[5]。EPK通路激活后,信号传导因子细胞外调节蛋白激酶 (EPK)进入细胞核,引起转录因子的磷酸化,促使DNA合成而使细胞增殖、分化,并在其它因素的共同作用下使细胞向恶性转化,而转化的恶性细胞可分泌TGF-α,引起TGF- α和EGFR的过高表达,使肿瘤细胞的生长不受机体控制。
   
  VEGF是一种分泌性糖蛋白,大小为35~45KD,现在已发现7种:VEGF-A、B、C、D、E、F以及胎盘生长因子(Placental growth factor,PIGF)[6]。其受体现已发现5种。3种为蛋白酪氨酸激酶受体:VEGFR-1即Flt(The fms-like tyrosine kinase) -1,VEGFR-2即相关磺胺二甲异嘧啶激酶受体KDR(Kinase insert domain-containing receptor )/ 胎肝激酶(Fetal liver kinase,Flk)-1, VEGFR-3(Flt-4);2种为非蛋白激酶受体:神经纤毛蛋白受体NP(The neuropilins)-1 和 NP-2[7]。VEGF-A即是以往所称的VEGF。它的基因位于染色体的6p21,全长28kb,编码VEGF的基因长约14kb,由8个外显子和7个内含子组成。VEGF-B曾称血管相关因子(VRF)或血管相关蛋白(Vascular permeability protein ,VRP),目前已发现两种不同剪接方式产生的两个不同的转录子,即VEGF-B167 和VEGF-B186。VEGF-C基因位于染色体4q34上,其cDNA的开放性读框编码含419个氨基酸残基,分子量46.9 kDa。VEGF-C mRNA在胚胎及成熟的组织中都有表达,成人的VEGF-C主要在心脏、胎盘、卵巢及小腺体中表达,仅少量表达于脑、肝胸腺及外周血白细胞。人VEGF-D已被克隆,基因位于染色体xp22,23 位置,含有8个胱氨酸残基,VEGF -D mRNA在成人的心脏、肺、骨骼肌、结肠和小腺体表达丰富。PIGF基因定位于14q24-q3,目前有4种异构,多表达于胎盘细胞,除甲状腺、肺外,多数成熟组织无表达。皮肤中VEGF主要来源于KC,正常皮肤中仅有少量VEGF表达,主要表达在基底膜及毛囊KC。VEGF-E在副痘病毒中发现, VEGF-F/ svVEGF在蛇毒中发现,尚在进一步的研究中[8]。
   
  VEGF是一种内皮细胞的特异有丝分裂原,VEGF表达与组织中微血管的密度及新生血管的数量密切相关并可诱导血管发生,同时也是已知最强的血管渗透剂;还可直接作用于神经元,促进神经突触延伸,具有神经保护和神经新生作用[9]。还具有促进内皮细胞迁移的作用,并可选择性地诱导淋巴管的增生,并参与间质液的引流[10]。
   
  VEGF主要通过上调UPA和TPA以及PAI-1基因的表达,诱导内皮细胞表达蛋白水解酶,间质胶原酶和组织因子。VEGF选择性直接作用血管内皮细胞膜上的两种亚型酪氨酸激酶受体Flt-1和KDR。Brock等研究发现[11],VEGF与受体结合后细胞内短暂Ca2+浓度升高,微摩尔浓度的VEGF在几秒内就可使Ca2+升高数倍。VEGF对内皮细胞的作用类似内皮细胞激动剂如凝血酶和组织胺,像其他增加Ca2+浓度的激动剂一样,他通过磷酸肌醇特异性磷酸酯酶C,使胞内IP3浓度升高。Qu等发现[12],在肿瘤血管和注射VEGF的皮肤中,VVO(Vesicular-vacular organell)的功能被上调,通过开闭窗孔起作用,引起血浆蛋白外渗。这成为肿瘤重要的营养来源。其通过诱导内皮细胞表达血浆蛋白溶酶原激活物 (PAS)及血浆溶酶原激活物抑制剂-1, 以及诱导组织因子、基质金属蛋白酶(Matrix metalloproteinase )- 1等激活凝血因子Ⅷ从内皮细胞中释放。细胞外基质的这些改变,使其更易于血管生长;而内皮细胞迁移及淋巴管的增生与肿瘤转移及免疫也有关[13]。

  2  TGF-α、VEGF在皮肤肿瘤发生发展中的作用
   
  致癌基因及抑癌基因的各种改变导致各种因子及受体在肿瘤中表达的改变。c-fos、c-myc、c-jun等一系列基因过度表达,致细胞增殖分化,导致细胞恶性变,显著促进细胞的增殖代谢,促进DNA和蛋白质的合成。
   
  TGF-α作为EGFR的配体之一是表皮生长分化增殖转化的重要调节器。在鼠类体外实验中已证实其引起角蛋白的表达的显著改变[14]。Groves[15]等对皮肤肿瘤细胞内外EGFR的研究表明,EGFR在良性肿瘤(病毒疣、脂溢性角化、角化棘皮瘤)呈有序模式表达;在恶性肿瘤中(基底细胞癌、鳞状细胞癌)有膜标记的丢失和胞质受体的积聚;在癌前病变中,有膜受体的丢失和胞质受体的丢失(光化性角化病)或胞质受体的积聚(Bowen病)。在对101例头颈部鳞癌病人进行多变量分析时,TGF-α被证明与ERKs(Extracellular signal-regulated kinases)即 ERK1和ERK2活化有关(P<0.001)。而研究同时表明ERK1/2活化水平在有周围淋巴结转移的鳞癌(P=0.048)和复发的鳞癌(P=0.021)中较高[16]。已有实验表明,在良性和发育不良痣的痣细胞里有显著增高,在先天性和恶性黑素瘤中免疫活性却不稳定,当黑素细胞恶变时,TGF-α变得具有迁徙性[17]。在Paget病中TGF-α表达有增多[18],与其受体增多也有关。而在Kaposi肉瘤中却低表达[19],这可能与Kaposi肉瘤中受体丢失有关。
   
  VEGF与多种皮肤肿瘤的研究关系表明:VEGF高表达与肿瘤患者生存期、转移有关。各种实验如原位杂交技术、RNA印迹技术、RT-PCR技术等均证实其mRNA和蛋白在皮肤肿瘤中有高效表达,如脂溢性角化病、Bowen病、角化棘皮瘤、鳞状细胞癌、恶性黑素瘤等,而基底细胞癌中,其mRNA不能检测出有不同的变化。动物实验显示前列腺素水平高的鳞状细胞癌中VEGF表达更高[20]。免疫组化及微血管密度(Microvessel density,MVD)测量显示[21],光化性角化病血管发生比正常皮肤并无增高,早期仅轻度增高,只有到鳞状细胞癌晚期,血管发生才显著增强。大部分肿瘤组织开始是选择相邻组织的血管供氧,当肿瘤组织生长到一定程度,缺氧就成为新生血管发生的扳机点。促血管新生的因子的分泌增多及内源性抑制血管新生的因子的下调,也成为皮肤肿瘤发生发展的原因。BCE与众多皮肤肿瘤检测结果不同,可能由于其仅表现为细血管扩张,无血管增生及毛细血管密度的改变或未达到阈值等,BCE的生长、转移也因此受限。相反,鳞状细胞癌、恶性黑素瘤侵袭性及转移危险性高与VEGF高表达有关。而肥大细胞表达VEGF可能是侵袭性基底细胞癌发生的原因[22]。

  3  TGF- α、VEGF与皮肤肿瘤的诊断、治疗及预后
   
  尽管正常组织在特殊情况下也表达TGF- α、VEGF,但表达水平极低。现有的实验技术不仅能准确地测出mRNA表达,还可以测定在肿瘤组织中的分布,RT-PCR还能做出定量分析。高水平的TGF- α、VEGF可以导致鳞状上皮细胞癌的转移及复发而低水平的VEGF可以限制基底细胞的转移,提示表达水平可能成为一个区分肿瘤恶性程度的指示,且与肿瘤转移及复发关系密切。两项指标联合可以更准确的判断肿瘤患者癌细胞的分化程度、浸润深度、是否存在淋巴道及远处转移,对肿瘤的临床诊断、治疗以及预后均具有重要的实际意义。
   
  特殊设计与修饰的VEGF、TGF-α及其受体、基因抑制剂以及调节酶释放系统的方法,均可抑制血管新生、促进细胞凋亡,已经成为肿瘤治疗的新方法。近几年在这方面开展了不少研究,给皮肤肿瘤的治疗也带来了新契机。抗VEGF的有贝伐单抗(Bevacizumab/Avastin)等,抗VEGFR有SU5416、SU6668、PTK78、ZK22584、ZD4190、Sunitinib(SU11248)及AZD2171等,抗EFGR的有Panitumumab,西妥昔单抗(Cetuximab/Erbitux),曲妥单抗(Trastuzumab)等[23]。另外,还有一些酶抑制剂也能作用于这两因子的作用环节:酪氨酸激酶抑制剂如Lapatinib(GW572016)、Erlotinib、Gefinib,基质金属蛋白酶抑制剂(Matrix metalloproteinase inhibitors,MMI)等[24]。其中同一种药物也可能作用于多个环节,如ZD6474可同时抗VEGFR和EGFR的酪氨酸激酶。多种药物联合化疗及各种治疗的毒副作用的研究也在进行中。有研究表明在用sorafenib (BAY 43-9006)治疗光化性角化病时,引起斑丘疹、掌跖感觉迟钝、秃头、干燥症等[25]。基因治疗现主要采取小分子RNA干预,用于皮肤肿瘤尚在进一步研究中。

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作者单位:广东医学院附属医院皮肤科,广东 湛江 524001

作者: 张丽 黎兆军 2010-1-13
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