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【关键词】 细菌 耐药性 现状 对策
细菌耐药性已成为世界抗感染治疗领域面临的严峻问题。细菌耐药性和耐药菌感染是21世纪抗感染领域面临的巨大挑战。随着抗生素应用的日益增多，耐药性问题日趋严重，使抗感染治疗失败，导致发病率和病死率上升及医疗费用增加。本文对细菌耐药性产生的原因及应采取的对策作一分析。
1 抗生素使用现状
目前应用于临床的抗生素已超过200种,而且仍以平均每年有10种以上新的抗菌药物问世的速度在增长. 目前状况是一方面有越来越多抗菌药物投入临床应用,另一方面则是耐药菌株的不断产生。 我国目前使用量、销售量列在前15位的药品中,有10种是抗生素。大城市每年药物总费用中,抗生素约占30%～40%。
在欧美发达国家抗生素的使用量大约占所有药品的10%，住院患者抗菌药物使用约为30%,这一数字远远低于亚洲地区（60%）。而我国抗生素使用量最低的医院也占30%，在农村抗生素滥用问题尤为突出［1,2］，我国住院患者使用抗生素的占60%～80%,其中使用广谱抗生素或联合使用两种以上抗生素的占58%,大大超过了国际水准［1］。刘丽华等调查江苏省如东县人民医院在1 127张处方中，使用抗菌药物的处方数为571张，占总处方量的50.67%。上呼吸道感染90%是由病毒感染所引起，随机抽取上呼吸道感染处方102 张, 用抗菌药物治疗的有90 张, 占88.24%，用抗病毒药治疗的仅12张,占11.76%［3］。
李明成等对2003年4月～2005年10月期间吉林市三级甲等医院儿科感染性疾病住院病例进行回顾性调查结果显示662例感染病例均使用抗生素治疗,使用率为100%。病例中仅有12例(1.5%)是根据药敏试验选用抗生素的记录［4］。据长春市人民医院2004 年10月～2005年10月用药统计,抗生素的用药费用占医院全部药费的44%［5］。 张壮丽对某三级医院出院病例抗菌药物使用情况进行调查结果表明，2004年、2005年和2006年抗生素一种使用率分别为49.18%、63%、63.8%; 抗生素二联使用率46.1%、36%和33.7%; 抗生素三联使用率4.5%、2.6%和1.0%［6］。还有目前无须凭医生处方而可随意购买抗生素类药物的比例高达40%左右，在医院使用抗生素治疗的处方不合理使用的比例也高达40%以上［7］。所以，抗生素使用的现状堪忧。
2 细菌耐药性现状
随着抗菌药物、抗肿瘤药物、免疫抑制剂、各种侵袭性操作,特别是静脉导管及各种介入性治疗手段的应用,细菌性血流感染(Bloodstream infection) 在医院中的发生率及细菌的耐药性均有上升的趋势,主要G+球菌对常用抗生素的耐药率为22%～100%［8］。喹诺酮抗菌药物进入我国仅仅20多年,但耐药率达60%～70%。
监测发现耐药的葡萄球菌，5 年前是17%，现在上升到34%；耐药的凝固酶阴性葡萄球菌5 年前为25%，现在超过77%。监测专家发现一些细菌已产生了超广谱酶，这种酶能水解抗生素，可以抵抗人类费尽心机研制出来的7～8种广谱抗生素［9］。甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA )达70%，甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌( MRCNS)达80%，红霉素耐药肺炎链球菌达70% 以上，均居全球首位；喹诺酮类抗生素进入我国仅20多年,可其耐药率己经达80%,居全球首位［1］。
何力志等调查结果显示，使用过抗生素患儿检出产耐药酶菌的比率明显高于未使用过抗生素患儿(χ2=7.68,P<0.05),尤其使用过第三代头孢菌素的患儿检出产耐药酶菌的比率显著高于未使用过抗生素患儿(χ2=10.04,P<0.01)［10］。李明成革兰阳性球菌对氨苄青霉素耐药率为86%,对其他抗生素的耐药率均超过18.5 %。革兰阴性杆菌对氨苄西林耐药率高达79%,对其他抗生素的耐药率均超过26 %。,抗生素应用品种较单一,存在不合理使用抗生素现象［4］。上海地区2006年14所医院临床分离株的31 316 株细菌中青霉素不敏感株(包括PISP 和PRSP)的检出率儿童中分别为73.2%和13.8%,成人中分别为4%和0。发现3株万古霉素耐药屎肠球菌。铜绿假单胞菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率为24.4%和15.5%［11］。 抗生素在临床上应用广泛,而因不合理使用出现的细菌耐药、不良反应、二重感染等问题也日趋严重。
对耐药菌治疗所需费用为敏感菌的100倍,从而使抗感染的治疗费用急剧增加,如美国为对付耐药菌所使用抗感染药物的费用每年增加100亿美元,同时为开发新抗菌药要耗费400亿美元,其中仅因耐金葡菌所致感染每年要多耗费1 122亿美元,一项关于儿童肿瘤病人的研究中,由产ESBLs细菌所致的感染引起或直接导致了15%的病人死亡。在一次医院内爆发流行,在可提供治疗及愈后资料记录的病人中的初步死亡率达53%(23/43)［12］。王迎迎等对2005 年9月份从安徽35家医院分离的1954株临床分离的非重复的各种细菌进行体外药敏实验,结果革兰阳性细菌中耐甲氧西林金葡菌(MRSA ) 检出率为45.3% (62/137) ,耐甲氧西林表葡菌(MRSE) 检出率为87%(107/123)［13］。因此,控制细菌耐药性已是刻不容缓。
3 耐药产生的原因
3.1 抗生素的广泛使用与滥用 细菌耐药性产生的原因是多方面的,其中主要是几十年来人类广泛使用和滥用抗菌药物的结果。已知大量使用第三代头孢菌素可导致产生耐万古霉素肠球菌(VRE),长期大量应用氟喹诺酮类容易导致产生MRSA株;大量使用第三代头孢菌素导致大肠埃希菌和克雷伯菌属中产ESBL 菌株增多;较长期应用碳青霉烯类常引起嗜麦芽窄食单胞菌增多。 细菌在大范围选择性压力下,保留了最耐药的菌株,这种耐药性可以在细菌间传播,耐药细菌又能在全世界范围内播散,因而多重耐药菌株的感染导致患者死亡数逐渐增多。如美国用尚未上市的新抗菌药“奎奴普丁/达福普丁”对临床分离细菌做药敏实验,发现部分细菌已对其产生耐药性,其原因可能与饲料添加剂中含类似成分有关;如临床应用时间并不长的喹诺酮类药物,由于在国内广泛使用,目前细菌对其耐药性已十分严重。医务单位片面追求经济效益，忽视社会效益。
抗菌药在畜禽养殖上大量应用导致大量耐药菌出现,一方面造成动物疾病防治屡屡失败;另一方面大量的动物源耐药菌可通过食物链转移到人体,如是病原菌则直接导致人类疾病治疗的失败,如是非病原性耐药菌则可能在人体肠道中将耐药基因传递给其他病原菌而引发疾病。在市售鸡肉和消费者间发生了耐药菌的克隆传播。水产养殖业中直接投放在环境中的抗菌药以及养殖场排放的污水中含有大量抗菌药及其代谢产物,可破坏水和土壤微生态的平衡,并导致环境微生物的耐药性增加。动物粪便中细菌的耐药基因可转移到环境土壤的细菌中,并有可能成为食物链耐药菌的来源。在欧洲可广泛分离到含vanA基因的耐药肠球菌,正常人体的耐药率也高达10%～20% (甚至60%)。而其他禁用阿伏霉素的国家,动物和人体几乎分离不到VRE,如美国,食品动物从未使用过阿伏霉素,但人用万古霉素用量比欧洲高出5倍［15］。
3.2 微生物检验力量薄弱 即使在发达国家，仍有不少感染性疾病无法取得病原学诊断。对社区肺炎病原体的研究显示，采用全部检验技术，仍有1/3的病例不能查明引起感染的病原体。其中，约50%～90%轻度肺炎病例的病原体不明，中度肺炎为20%～70%，重症肺炎为28%～43%。一项荟萃分析显示，轻、中度社区获得性肺炎中分别有39.0%～58.6%和25.7%～52.0%未能检出病原体。因此，对大多数轻、中度感染病例，在重症感染的初次治疗，在未设立微生物检验的基层医疗机构或微生物检验力量薄弱的各级医疗机构，经验性用药依然是抗菌治疗的主要方法。
3.3 用药不合理 细菌产生耐药性的社会因素主要表现为：一是抗生素的广泛使用，有时甚至是滥用，促进和增强了细菌的耐药性。二是抗生素质量检验不完善，抗生素质量检验并不考虑DNA的含量，从而导致耐药基因随抗生素的使用而扩散。三是动物专用抗生素没有严格界定，使耐药基因的宿主范围扩大，导致耐药基因的恶性传播。四是有些医务人员急功近利，只要能暂时解决临床问题，而不管用药是否科学合理；五是管理体制不完善，自2004年国家食品药品监督管理局规定400余种抗生素须凭医生处方购买，但事实上没有医生处方就可以随便买到抗生素的现象十分普遍。
4 细菌耐药机制
细菌耐药性产生机制相当复杂，其中包括了遗传学方面的染色体介导的耐药，质粒介导的耐药，转座子介导的耐药［16］。也包括生物化学机制，分子生物学机制，生物被膜的形成，细菌代谢状态的改变等。
4.1 生物化学机制
4.1．1 细菌生物膜的形成 发现细菌对抗生素的耐药性不仅与耐药菌株的大量产生有关, 亦与致病菌在体内形成生物膜有关。生物膜细菌对抗生素和杀菌消毒剂的抵抗力比浮游的非生物膜细菌强100～1 000 倍, 白假丝酵母菌生物膜对氟康唑的耐药性是悬浮状态的100 多倍, 对两性霉素B 的耐药性是悬浮状态的20～30倍。
4.1.2 耐药表型的表达 生物膜细菌的耐药性可能与其生物膜表型有关。生物膜中大部分细菌对抗生素敏感, 可被有效清除, 但部分耐药株却可抵抗抗生素的作用而存活下来。细菌还可通过改变细菌膜通透性、增加抗生素拮抗物的产物、改变代谢状态等方式来产生耐药性［17］。对白假丝酵母菌耐药性的研究发现, 生物膜状态下的黏附不但形成持续的感染源, 还可作为天然屏障帮助混合基质中的白假丝酵母菌抵御抗生素, 这种状态下的细菌对目前临床应用的大多数抗真菌药物具有高度的耐药性［18,19］。
4．1．3 细菌产生破坏药物结构的灭活酶 细菌产生破坏药物结构的灭活酶这一类的耐药细菌常常可以产生一种或多种灭活酶或钝化酶来水解或修饰进入细菌细胞内的药物,使之失去生物活性, 对抗菌药物的渗透产生障碍，这是引起细菌耐药性的最重要的机制。该酶主要有β2内酰胺酶、氨基糖苷钝化酶、乙酰转移酶、红霉素类钝化酶等［20］。
4.2 细菌耐药性的分子机制 抗菌药物压力下的基因突变发生在细菌染色体DNA上药物的作用靶位基因中,当发生突变后,靶位基因的表达产物的空间构型与理化性质发生变化,导致药物的结合作用下降或消失,产生耐药性［21］。AmPC酶是导致肠杆菌细菌对第三代头孢菌素等广谱β2内酰胺类耐药的另一重要机制。通常存在于肠杆菌科细菌中的肠杆菌、弗劳地枸椽酸菌、黏质沙雷菌、摩根菌属、普罗威登斯菌及绿脓杆菌等,第三代头孢菌素和其他广谱β2内酰胺类的应用可促使AmPC酶细菌的控制基因突变,导致对头孢菌素类、第三代头孢菌素、氨曲南及β2内酰胺酶抑制剂等耐药。而其它如绿脓杆菌、不动杆菌、嗜麦芽窄食单孢菌等的多重耐药性,可能比ESBLs 则更为可怕,因为由它们导致的感染医治更为棘手,愈后更差［22,23］。
5 对策
5.1 合理使用抗生素 加强医院临床微生物实验室建设，提高对感染病患者病原微生物的诊断水平,通过药敏试验为临床选用正确的抗菌药物提供依据。首先要建立标准的药敏试验方法以及对耐药菌和感染耐药菌的患者进行动态监测，及时发现耐药菌感染，制止耐药基因扩散；其次是分期分批循环使用抗菌药物，延长抗菌药物使用周期；第三要加强管理，制定科学合理的临床用药制度，防止滥用抗菌药物，能不用抗生素的尽量不用，能少用的尽量少用。耐药性病原菌进入食物链后会影响人和动物的健康,所以应减少抗生素在食用动物中的滥用和误用。
5.2 加强药政管理，严格控制抗菌药物的生产和销售 制定抗菌药物使用管理条例，加强抗菌药物使用管理。加强抗菌药物的质量监督，打击生产、销售伪劣抗菌药物行为，抗菌药物生产企业必须通过GMP认证。加强兽药管理,严厉打击假药和劣质产品。兽药生产企业应严格执行GMP标准,兽药经营企业应取得GSP认证。
5.3 开发治疗感染的新疗法 开发传统抗生素以外的药物，这些药物的有效新靶位可能是基因或细胞分裂、蛋白合成、代谢物转运和毒力作用过程的基因产物。开发人类天然抵抗感染的抗微生物肽，如抗菌肽、防卫素、鲨胺等。从基因水平上对细菌耐药性进行研究，开展细菌耐药性抑制消除剂的研究。寻找不使用抗生素来治疗细菌感染的新策略。采用中药手段消除R质粒,控制细菌耐药性 中药具有副作用小、不易产生耐药性的特点,从中药中选择用于体内的R质粒消除剂,对于控制细菌耐药性的传播与中药的开发利用都具有十分重要的意义。破坏耐药基因,使耐药菌恢复对抗生素的敏感性; 研制和开发新的抗菌药物，灭活酶抑制剂、膜通透剂、外排泵抑制剂、细菌生物被膜抑制剂。研发更多特异性强的细菌疫苗。
5.4 严格掌握适应征 掌握药物的不良反应、体内过程和疗效的关系。除病情危重且高度怀疑为细菌感染者外，发热原因不明者不宜立即使用抗生素。因抗生素用后常使致病微生物不易检出，且使临床表现不典型，影响临床确诊，延误治疗。咽峡炎、上呼吸道感染者90%以上由病毒引起，对麻疹、腮腺炎、流感等病毒性感染的疾病尽量不用抗生素。皮肤、黏膜局部尽量避免应用抗生素，因为用后易发生过敏反应，且易导致耐药菌的产生。当人体免疫球蛋白的质量和数量不足、细胞免疫功能低下，或吞噬细胞性能与数量不足时，单用抗生素治疗时难以奏效。
5.5 建立细菌耐药监测网及加强实验室内质控 迄今，多数国家尚未建立完整的监测系统来收集细菌耐药性资料, 现有的监测数据也并未充分利用, 并且可靠性也有待提高。尽可能地建立广泛的监测网络，加强细菌的耐药性监测。对指导临床合理选药,提高疗效,控制MDR菌流行有重要意义。欧盟、美国、日本、澳大利亚等国家纷纷建立了食品动物耐药菌及抗菌药物使用量的监测网,开展了大规模的监测,并在已制定的框架性文件指导下就食品动物源耐药菌对人类健康和公共卫生的影响进行评估。从2006年1月起,欧盟禁止所有预防性抗菌、促生长剂用于食品动物。1996年美国FDA兽药中心、农业部和疾病预防控制中心合作建立了国家抗菌药物监测系统，以便尽快发现人和动物的耐药菌，并及时向医生和兽医提供相关资料［27,28］。亚太地区各国现有的15个监测网主要是监测临床常规标本和临床分离菌株。我国的耐药监测网络目前仅有十几家医院加入，大多数基层医院还未建立有自已的耐药监测系统。 药敏试验中的实验室内质控是通过测试质控菌作为主要的质量保证程序, 用以确保试验过程准确、试剂可靠和操作正确。
抗药性是一个复杂的问题，既有病原生物学方面的原因，也有人类社会、行为与财富损失管理方面的原因。我国每年有8万人直接或间接死于滥用抗生素, 因此而造成的机体损伤以及病菌耐药性是无法估量的。现在开发一种新的抗生素或杀虫剂,周期长一般需要10年左右的时间,投资巨大,至少要花费10亿美元,而一代耐药菌的产生只要2年时间,抗生素的研制速度, 远远赶不上细菌耐药性产生的速度［29］。抗菌药物的发展史,也是细菌对其耐药性的发展史，对抗生素已经形成耐药的细菌, 即使停药较长时间也不容易恢复到敏感状态［30］。 因此，人类要战胜细菌首先要战胜自己，滥用抗菌药物若不能得到有效遏止，将使人类回到无抗菌药物的时代不是没有可能的。
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作者单位：海南省农垦总局医院， 海南 海口 570311.