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1 保护肝脏的重要性
肝脏是人体内最大的、功能最多的腺体器官，它参与体内消化、代谢、排泄、解毒和免疫等过程，其中以代谢功能最为重要。肝脏是重要的物质代谢器官，在碳水化合物、脂类、蛋白质、维生素、激素、胆汁等物质的吸收、贮存、生物转化、分泌、排泄等方面，都起着重要作用;具有重要的解毒和吞噬功能，保护人体的正常内环境和防御外来病原微生物的侵入;具有重要的血液调节功能，参与造血过程，贮存和释放造血因子;合成多种酶类，保证人体的正常新陈代谢功能。但许多因子可以造成肝实质细胞的变性和坏死，当部分肝细胞坏死而剩余细胞再生时，会发生纤维增生而导致肝硬化。当肝脏严重损伤，代偿能力显著减弱时，就会出现严重的肝功能障碍，即肝功能不全，进一步加重肝功能衰竭，并引起中枢神经系统的功能障碍而导致肝昏迷。造成肝脏损伤的主要原因有酒精性肝损伤、药源性肝损伤和病毒性肝损伤3大类。在这里主要论述新一代保护肝脏药物凯西莱对于治疗药源性肝损伤的优势。
2 药源性肝损害的发生机制
2.1 药源性肝损害的基本原理 肝脏是药物在体内最主要的代谢场所。这不仅因为肝脏含有其他器官难以比拟的最丰富的药酶系统，绝大多数药物在肝脏经过生物转化而被清除;而且因为从许多途径摄入的药物，均需通过肝脏的首次通过作用。肝脏一方面具有解毒功能（detoxification），能将有毒物质代谢为无毒物质;另一方面，也会使若干无毒的母体药物经肝脏代谢后，成为有毒的反应性中间代谢产物（简称:反应性代谢物），此为增毒作用（toxica-tion），并使肝脏首先受损。药物所致的肝病，就是可能因为药物本身具有肝毒性，也可能是因为肝脏增毒作用的结果。
2.1.1 药物在肝内的生物转化 药物在肝内代谢过程中的产物可以造成肝脏的损害。药物大多为非极性大分子物质，具有亲脂性与脂溶性，很容易越过 生物系统的膜屏障;在血浆中它们常与脂蛋白结合，不易从肾小球滤过，即使滤过以后，由于其亲脂性，极易被肾小管重吸收，而不经肾脏排泄。非极性物质必须在肝内进行代谢，即生物转化。由非极性变为极性，由脂溶性变为水溶性，然后才能经肾脏或胆汁排泄。有人根据实验室数据计算，脂溶性的巴比妥类药物，如不经肝脏的生物转化，其生物半寿期可长达100年以上。由此可见，药物在肝内生物转化的重要意义。
2.1.2 反应性代谢物及其致肝损害作用 有两种反应性代谢物可引起肝损害，即亲电子物质及自由基。
亲电子物质:是指具有捕获电子或容纳额外电子的一类化合物，在多数情况下，是依赖P 450 氧化生成的代谢物。其中最重要者为环氧化物（epoxide in-trermediates），例如芳香族化合物在氧化过程中可生成环氧化物，黄曲酶毒素B 1 在P 450 催化下也生成环氧化物。环氧化物在环氧化物水解酶催化下水解为二醇，或在还原型谷胱甘肽转移酶（GSH-S）催化下与还原型谷胱甘肽（GSH）结合形成结合物，自胆汁、尿中排泄。当水解或结合功能缺陷时，环氧化物可在肝内蓄积，与肝细胞内大分子物质（如蛋白质、核酸）共价结合，导致下列病理改变:①钙转运障碍:位于细胞浆膜及内质网的钙离子转运系统（Ca 2+ trans-port system），含有半胱氨酸巯基（-SH）基团，亲电子物质与该-SH基团结合，导致钙离子转运障碍，肝细胞坏死凋亡;②DNA突变:细胞核内的DNA，也是亲电子物质的靶分子，如与其共价连接，可引起DNA突变。例如黄曲霉素B 1 的环氧化物与DNA的N-7位置上的乌嘌呤残基结合，可诱发肝癌;③新抗原生成:亲电子物质与巨分子物质共价连接所形成的巨分子复合物，形成新抗原，可诱发自身免疫性肝损害。
自由基（free radical）:是指含有未配对（奇数）电子的分子、原子或原子基团。自由基的连锁反应，称为氧化应激反应（oxidative stress reaction），可引起许多大分子物质的过氧化损伤。例如:脂质过氧化可引起膜损伤;蛋白质（酶）氧化可引起钙转运障碍;氨基酸氧化可引起GSH耗竭;核酸氧化可引起DNA突变;糖氧化（免疫系统）可诱发免疫反应。
2.1.3 药物性胆汁淤积 肝内胆汁淤积是由于胆汁流障碍，胆汁不能正常流入胆管而引起的一系列病理和临床表现。胆汁主要在肝细胞形成，排入毛细胆管，再进入叶间胆管、胆管、总胆管。药物所致的瘀胆主要发生在肝细胞水平的胆汁流障碍。肝细胞是一种高度极化的上皮细胞，它的基侧膜面向肝窦，顶端膜形成毛细胆管腔，在基侧膜面与毛细胆管膜交界处有一种特殊装置，称为紧密连接，将细胞旁间隙封闭，使毛细胆管与肝窦隔开，阻止胆汁流入血流。肝细胞水平胆汁形成的过程包括:①将血液内的胆汁酸、胆红素、卵磷脂等有机物质从肝窦进入肝细胞;②以上物质在肝细胞内转动;③胆汁通过毛细胆管排出。这些步骤的障碍，可造成肝内瘀胆。
胆汁流形成的过程与肝细胞基侧膜的转运体（transporter）、肝窦Na + -K + -ATP酶、肝窦的膜流通性和毛细胆管转动体的正常功能有关。某些药物及其代谢产物可作用于上述环节，导致胆汁流障碍。如雌激素引起的药物性肝内胆汁淤积，主要作用于毛细胆管的转运体，临床上主要表现为单纯瘀胆（毛胆管性）;氯丙嗪引起的瘀胆型肝炎主要作用于肝窦的转运体、Na + -K + -ATP酶和膜的流通性，临床上主要表现为瘀胆伴有肝细胞损伤和炎症（肝毛胆管性）。引起胆汁淤积的常见药物有:雌激素、类固醇17a取代物、酚噻嗪、口服降糖药、抗甲状腺药物、红霉素等。
2.2 药源性胆汁淤积之肝内淤积型的病理改变 肝内淤胆是肝细胞分泌胆汁功能受到药物及其代谢产物的破坏，不能将胆汁排出细胞外（小叶内淤胆，intralobular cholestasis）或由于胆小管内胆汁流速减慢以及免疫反应引起小叶间胆管进行性的破坏和减少，胆汁在肝内积聚（小叶间淤胆，interlobular cholestasis）的结果。
毛胆管型（Canalicular）又称单纯淤胆型。光镜下肝小叶结构正常，仅小叶中央淤胆（肝细胞内胆色素沉着，毛细胆管胆栓）。小叶内淤胆的发生机制为通过抑制Na + -K + -ATP酶活性引起胆盐非依赖性胆汁流的持续性下降（雌激素类），肝窦状隙膜脂质流动性降低（S-腺苷甲硫氨酸），细胞间紧密连接处通透性增加，导致胆汁水份外渗，胆汁变稠，肝细胞骨架受到破坏，毛胆管旁微丝的收缩功能衰竭等。 引起这类变化的药物主要是C-17烃基睾酮，还有n-19-去甲-17a-乙基睾丸酮、甲基睾丸酮、诺龙、甲地孕酮、羟甲雄烷吡唑、达那唑等，环孢素A通过抑制微泡转运也引起此类淤胆。口服避孕药由于激素含量的减少已很少引起淤胆。
3 凯西莱治疗药源性肝损伤的优势
3.1 维持体内谷光甘肽平衡 谷光甘肽普遍存在于所有动植物的细胞中，参与很多代谢作用。例如，氧化还原反应、氨基酸和蛋白质的构成、前列腺素合成和解毒。谷光甘肽是细胞中的重要抗氧化剂，在保护细胞抗氧化损伤方面起着重要的作用。在健康人血液中谷光甘肽保持在一定水平，老年人和慢性疾病患者血液中谷光甘肽水平明显降低。降低到一定水平，就要对细胞成分乃至生命造成损伤。研究表明，谷光甘肽的耗尽就会导致细胞中活性氧自由基的升高和积累，细胞膜的脂质过氧化，线粒体功能改变和细胞的死亡。谷光甘肽降低与各种疾病有关，如白内障、肝炎、糖尿病等。研究发现，凯西莱可以补充血液中的谷光甘肽的消耗，帮助维持血液谷光甘肽的平衡。这样，凯西莱就可以预防和治疗与谷光甘肽缺乏有关的疾病。
3.2 清除体内有害氧自由基 凯西莱可以清除巨噬细胞呼吸爆发产生的化学发光。巨噬细胞在吞噬过程和受刺激产生呼吸爆发的生化基础是细胞膜上的NADPH氧化酶的活化，它催化氧气-电子还原为超氧化阴离子自由基，大部分超氧阴离子自由基通过岐化和被SOD催化产生过氧化氢。过氧化氢和超氧阴离子自由基经过fell催化，通过haber-weiss反应产生羟基自由基。过氧化氢在过氧化氢酶催化下生成水和氧气，或在谷光甘肽存在时被谷光甘肽过氧化物酶催化成水。巨噬细胞在吞噬过程中或受刺激时不仅产生氧自由基，而且产生NO自由基，NO和O 2 又可以反应生成ONOO - ，这在免疫学和预防及杀伤外来入侵微生物和癌细胞方面具有重要生理意义。ONOO - 在pH7.4的寿命为1s左右，这就使得它在生理条件下足够的稳定和从它生成的位置扩散到反应的靶分子，如膜脂和蛋白质的巯基。一旦酸化，立即转化成为氧化性很强振动激发态的过氧亚硝酸并产生NO 2 和类OH - 物质，这是一个比氧自由基杀伤力更强的物质。巨噬细胞呼吸爆发产生的这些物质均可以产生化学发光，凯西莱可以清除巨噬细胞呼吸爆发产生的化学光，就意味着可能清除巨噬细胞呼吸爆发产生的各种有害氧自由基和过氧亚硝基。
3.3 凯西莱治疗药源性胆汁淤积的优势 选择30例曾服用C-17烃基睾酮或n-19-去甲-17a-乙基睾丸酮、甲基睾丸酮、诺龙及司坦唑醇造成肝功异常的患者。应用凯西莱0.3g，每日一次静点，疗程6周。给药前后肝功指标变化显著，其中ALT、AST、TBIL、DBIL、IBIL明显下降。提示凯西莱可有效降低血清总胆固醇、胆红素、直接胆红素、间接胆红素，达 到有效保护肝脏的作用。结果见表1。
表1 治疗前后肝功能指标变化 （略）
（哈尔滨市第一医院内分泌科，黑龙江 哈尔滨 150010）