难治性抑郁症

    抑郁症(major depression)是一种常见的情感性疾病，临床诊断依据为有至少两周的特有征象和症状，主要症状为情绪低沉、缺乏兴趣和精力，难以从以往享乐的活动中获取乐趣。严重者可降低生活的质量，导致社会关系的崩解、失业，诱发或加重其它精神或身体疾患。人群患病率约为3％，和年龄无关，女性多于男性(女性是6.0％~11.8％，男性是2.6％~5.5％)，大多数抑郁症患者可用药物和心理学疗法治愈，有20％~30％的病例对各种治疗没有反应，称为难治性抑郁症(treatment resistant depression,TRD)［1］。近年来，国内外学者不断明确其定义，对其病理生理机制、相关危险因素和治疗方法也进行了大量的研究，取得了一些令人鼓舞的进展，故对此予以介绍。

　　1  概念

　　目前较普遍的观点认为难治性抑郁症是指经过至少两种作用机制不同的抗抑郁药足量、足疗程治疗而疗效不佳者［2］。Thase和Rush［3］将难治性抑郁症从对一种抗抑郁药治疗无效到电休克治疗无效分为五级(见表1）。通常所采用的难治性抑郁症的标准常在2至4级波动。Souery等进一步提出，如果用2种不同种类的抗抑郁药足量、足程治疗且依从性良好，病人依然无效称为难治性抑郁症。如果用一种抗抑郁药足量、足程且依从性良好，病人依然无效或带药复燃。在广义上也称为难治性抑郁症［4］。

　　表1  Thase和Rush的难治性抑郁症分级（略）

　　2  难治性抑郁症的病理生理机制

　　严重抑郁症的病理生理机制可反映在作用于中枢神经系统功能的三个互相依赖过程的影响上，即年龄成熟，再发性情感性疾病和遗传。伴发严重抑郁症的生物学改变是皮质醇过多症，不正常睡眠神经生理学和增强的交感肾上腺(sympathoadrenal)活动。这些障碍反映在正常调节情感和植物性功能的边缘-脑干回路处于唤起亢奋状态(Gillin和Buchsbaum,1996)。如眼快动睡眠(REM)的时相活动增加要将同时反映经由觉醒心绪不良(wakingdysphoria)所激发的内稳态机制，背中缝核发出的抑制性血清素能张力丧失，或者来自桥脑核的胆碱能输入脱抑制。强烈应激也可使一些非抑郁者出现类似改变。再发性抑郁症患者是常见睡眠和皮质醇显著异常。纵向研究指出，有效的治疗通常能使睡眠和下丘脑-垂体-肾上腺皮质(HPA)异常正常化，提示不顾有效治疗的影响，持久的睡眠或HPA不正常是抑郁症复发的因素。与非难治性抑郁症比较，难治性抑郁症的HPA轴是明显而持久增强的。正电子发射扫描(PET)发现严重抑郁症患者前额叶皮质局部萄葡糖利用率减低，而旁边缘结构萄葡糖利用率增加。脑血流研究的结果也有一些相应改变，甚至已处于缓解的患者亦如此，提示这些不正常是状态依赖的。过早丧失慢波睡眠和生长激素夜间释放波平坦二者反映为个体固有脆弱性的后果。另外,血清素能张力减低是这类系统发生障碍的风险因素，这类个体往往处于冲动控制不良状态(如酗酒，纵火，暴力)。严重抑郁症与中枢血清素神经传递减低二者可传递一特殊高的自杀风险信息(Malone和Mann,1993)。抑郁症时突触间隙5-羟色胺(5-HT)水平降低已得到证实。血小板是研究中枢5-HT功能的一个有效的模型。有研究发现对阿米替林或曲唑酮治疗无效的患者，其血小板中5-HT2受体的功能减低；相反那些对这两种药物有效的患者，其血小板中5-HT的功能已恢复正常。提示难治性抑郁症患者存在中枢5-HT功能减低或者5-HT功能的正常效应在那些有药物抵抗性的患者得不到发挥［5,6］。

　　3  相关危险因素

　　难治性抑郁症是生物-心理-社会多种因素共同作用的结果，各因素之间相互联系、相互影响。双相情感障碍、神经质、伴有精神病性症状、应激性生活事件、情感疾病家族史、1年内及时治疗是难治性抑郁症的危险因素。其中双相情感障碍、神经质、伴有精神病性症状是难治性抑郁症的强危险因素，相互独立。伴精神病性症状的抑郁症治疗效果差，易发展至难治性抑郁。情感疾病家族史和1年内及时正规治疗是中等危险因素，阳性家族史者疗效较差，在1年内及时正规治疗为中等保护因素，正规治疗发展为难治性的可能性越小。所以早诊断、早治疗是非常必要的。应激性生活事件是影响疗效的重要精神病学因素，是难治性老年抑郁症的强危险因素。年龄较大、离婚丧偶或独居的婚姻状况、伴有躯体疾病等与难治性老年抑郁症相关。较高的年龄是一个生物学易患因素的可能原因是：一方面，机体老化易患多种躯体疾病，增加患者的厌世绝望感；另一方面，随年龄的增加，人脑退行性改变，对抵御精神挫折的能力下降，增加病情的严重程度，降低对治疗的敏感性。性别、起病形式、受教育年限等因素与难治性抑郁症的发生无明显关联性［7-9］。

　　4  治疗方法

　　在治疗上不断探索研究，得出了不少有效的方法。目前在治疗上主张采取增大剂量、替换策略、加强策略、联合治疗等方法。

　　4.1  增大剂量  既往用药曾出现轻度改善者，预期加大该药剂量可收到较好反应。国外建议三环类抗抑郁药(TCA)加至400 mg／d,但TCA对心脏毒性较大，不宜采用，达300 mg／d即可。对药物治疗反应不良或无反应的患者，超出上述范围的高剂量并无任何优越性，反而增加药物不良反应。应用大剂量药物治疗应结合血药浓度监测，以策安全。

　　4.2  替换策略  是用一种作用机制不同的抗抑郁药去换另一种抗抑郁药。发达的国家将5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRl)做为第一线药物，特别是基层医疗机构和精神科门诊部；如考虑应用TCA第一线药物需在住院条件下，应考虑SSRI类诸多药物中存在若干差异。我国目前仍处于发展中阶段，承受能力有限，不能照搬国外作法。大量对照研究表明，除不良反应在TCA类药较多外，抗抑郁效果在TCA与SSRl二者是相同的。

　　4.2.1  换用选择性单受体抗抑郁药［10］。如选择性5-HT再摄取阻滞药(SSRl)类选择性作用于5-HT,已成为目前世界上使用最广泛的抗抑郁药，包括氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏草胺和西酞普兰。与TCA相比,SSRI的耐受性和过量时的安全性都很好，对难治性患者也有效。如273例原服TCA的患者改服氟西汀后，反应率51％~62％［11］。一些对TCA或四环类NE重摄取抑制药无改善的患者，大多数是由于药物的心血管不良作用而停药。因此选择性NE再摄取抑制药(NARIs)如瑞波西汀(美国仍在试验，英国正在使用)具有耐受性好，抗抑郁作用有效的优点，值得选用［12］。

　　4.2.2  换用选择性多受体抗抑郁药  Thase(2000)认为万拉法新的抗抑郁疗效应优于SSRI,它是一种新的治疗严重抑郁症的药物。万拉法新对TCA和单胺化酶抑制药(MAOI)无效患者的效应大于对SSRl无效的患者。对难治性病例，万拉法新高剂量(225 mg／d)对低剂量无反应者有效。万拉法新和氟西汀治疗抑郁症的对照研究发现，高剂量的万拉法新疗效优于氟西汀。开放性的研究发现万拉法新对抑郁症治疗6周后有效率达95.24％。用万拉法新治疗难治性抑郁症并与氟西汀对照，显示其疗效较氟西汀好，可能与万拉法新对5-HT和去甲肾上腺素的回收的双重抑制作用有关。单从反映临床症状的汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分并不能预测病人对万拉法新的疗效，但病程长提示对万拉法新无效的可能性大。两组病人部分服用苯二氮药可能对减轻焦虑和减少不安等不良反应有益，但并无抗抑郁作用，故并不影响药物抗抑郁效果的观察。万拉法新的不良反应较氟西汀多，但病人能耐受，无因不良反应脱落的病例，也可能与本研究使用的剂量不高有关。一项多中心研究显示对SSRl无反应的102例患者，换用每日15~45 mg瑞美隆后的有效率为47％(Fava等,1999)。迅速将短作用的SSRI更换为瑞美隆后无停药症状发生。同样，瑞美隆引起的性功能障碍不良反应也较少。Catterson和Preskom(1996)发现用阿米替林无效的49例患者，换用瑞美隆后良好反应率(HAMD 17项记分减低50％)为59％。瑞美隆的主要不良反应为镇静，食欲增进，体重上升。我国朱海兵等对78例难治性抑郁症患者治疗研究显示用瑞美隆治疗6周后显进率为57.7％，SSRIs类抗抑剂治疗无效时换用瑞美隆治疗，无病例脱落、具有良好有依从性，原有的焦虑失眠和性功能障碍方面的不良反应显著减少，与国外结论一致［13］。

　　4.3  加强策略  是一种药物强化另一种抗抑郁药。锂盐、甲状腺激素、丁螺环酮、丁氨苯丙酮、抗惊厥药等均可难治性抑郁症的加强剂。对TCAs治疗无效的病人，加用每日25~50 ug的左旋甲状腺素或三碘甲状腺原氨酸获得成功(Aronson等，1996)。  丁螺环酮被视为易于耐受的抗焦虑药，对5-HT1A受体有部分激动效应。可通过突触前膜5-HT1A自身受体脱敏和突触后5-HT1A或5-HT2下调，增强5-HT能神经系统的活动，产生抗抑郁作用。有4项研究(Tacobson,1991；Joffe,1991；Bouwer和Stein,1997；Dimitriou,1998)指出，每日加用丁螺环酮10~30 mg可使抵抗性抑郁症患者得到显著或完全的抗抑郁反应。西酞普兰合用丁螺环酮对焦虑、抑郁症状改善更明显，治疗难治性抑郁症的疗效好，优于单用西酞普兰。不会明显增加药物的不良反应，且程度轻微。［14］但有的研究结果发现这种加强法并不理想(Fischer等，1998)。参加麻省综合医院难治性抑郁症加强法研究的精神科医生，最常应用缓释剂丁氨苯丙酮100~150 mg做为加强药(Fredman等，1999)。丁氨苯丙酮加强法有效己见于系列病例报道和开放研究。本剂加强SSRIs的主要缺点是导致震颤或惊恐发作，但却可改善SSRI诱发的性功能障碍。

　　4.4  联合治疗  即不同作用方向药物间的联合应用。抗抑郁药与抗精神病的联合治疗：这种联合措施主要用于治疗妄想性或精神病性抑郁症。既往联合奋乃静和阿米替林治疗妄想性抑郁症获得成功。日前应用新型抗精神病药如利培酮或奥氮平联合抗抑郁药亦收到疗效。Nacasch(1998)用氯氮平治疗3名伴有激越和认知功能损害的重症抑郁症患者，他们既往使用多种抗抑郁药无效。在合用氯氮平后取得了良好的疗效。Sharpley A等(2003)一项临床研究以小剂量利培酮(0.5~1 mg／d)辅助治疗抗抑郁药疗效不理想的抑郁症患者，为期两周，结果患者抑郁量表计分显著下降。多导睡眠图显示，与安慰剂相比，利培酮辅助治疗能显著降低患者觉醒时间和眼快动睡眠时间。李霞等以小剂量利培酮(0.5~2 mg／d)合并抗抑郁药治疗34名复杂性难治性抑郁症患者，结果50％的患者显著有效，20.6％的患者获进步。Shelton等［15］对经氟西汀充分治疗无效的28名重症抑郁症患者采用双盲随机方法分成三组，分别予以安慰剂加氟西汀、安慰剂加奥氮平、氟西汀加奥氮平治疗。结果发现，氟西汀合并奥氮平组的患者1周内症状取得了明显的缓解。另一项双盲对照研究采用奥氮平合并氟西汀治疗难治性抑郁症。疗程8周，结果显示，合并治疗的疗效比单用氟西汀和单用奥氮平都好，且起效较快。Dube等(2002)进行的荟萃分析共包含797名患者，结果显示，经8周治疗，奥氮平合并氟西汀分疗效优于单用奥氮平或氟西汀。Corya等(2003)对560名合并使用奥氮平和氟西汀的抑郁症患者进行了为期76周的随访研究，其有效、缓解和复发率分别为62％、56％和15％。其中145名难治性抑郁症患者的有效、缓解和复发率分别为53％、44％和25％。

　　4.5  其它  近年来，国内有学者运用电针治疗难治性抑郁症取得了较好的效果。用电针(百会、印堂)合并抗抑郁剂治疗难治性抑郁症与单用抗抑郁剂做对照，结果表明,HAMD评分在合并电针治疗前后有显著性差异，治疗2,4,6周末，电针合并抗抑郁剂组HAMD评分与对照组相比有显著性差异。且未增加药物不良反应［17］。

　　难治性抑郁症仍是立体定向尾状核下束切断术(stereotactic subcaudatetractotomy,SST)最主要的适应证，手术有效率34％~68％,手术后临床症状逐渐改善，痊愈需要1年时间。症状部分改善的患者仍需抗抑郁治疗，少数患者症状加重。最常见的手术并发症为癫痫发作，随访1~2年癫痫发生率为1.5％~1.8％。不适用外科手术治疗的难治性抑郁症患者，可考虑采取立体定向放射外科治疗［18,19］。

　　参考文献

　　［1］  Malhi GS,Bartlett JR．Depression：arole for neurosurgery?BrJNeurosurg,2000，14：4158.

　　［2］  Anath J．treatment resistant depression［J］．Psychother psychosom,1998,67(2)：612.

　　［3］  Thase ME,Rush AL．treatment resistant depression．Psychother．In：Bloom FE,Kupfer DJ,eds．pshychopharmacolage．TheFourthGeneration of Progress,New York,NY：Raven Press,1995：1081.

　　［4］  Sackeim HA．The definition and meaning of treatment resistant depression［J］．J Clin Psychiatry,2001,62（Suppl,16）：10-17.

　　［5］  翟书涛．难治性抑郁症的治疗［J］．临床精神医学杂志,2001，1l(5)：302.

　　［6］  翟书涛．难治性抑郁症的治疗［J］．临床精神医学杂志,2001，11(6)：367-369.

　　［7］  传  芝，李绍敏，时忠丽,等．难治性老年抑郁症危险因素的分析［J］.中国神经精神疾病杂志,2004,30(4)：263.

　　［8］  韩  鹏，张传芝，于  兰，等．难治性抑郁症危险因素的对照研究［J］．山东精神医学,2004,17(1)：23-25.

　　［9］  顾晓瑛，李海林，陈  晔．难治性老年抑郁症的相关危险因素分析［J］.中国老年学杂志,2002,22：464-465.

　　［10］  刘小林，曹  威．难治性抑郁症的药物治疗［J］.医药导报,2001，20(8)：481-482.

　　［11］  Fint AJ,Rifat SL．The effect of sequential antidepressant treatment on geriatric depression［J］，J Afiect Disord,1996,36(1)：95-105.

　　［12］  Mucci M．Reboxetine：areview of antidepressant tolerability［J］．J Psychopharmacol，1997，11(Suppl1)：33-37.

　　［13］  朱海兵，余金龙,郑洪波．米氮平治疗难治性抑郁症的临床对照研究［J］．上海精神医学,2003，15(6)：355-357.

　　［14］  孙全新，曾德志，罗世芳，等．丁螺环酮对难治性抑郁症治疗的辅助作用［J］．临床精神医学杂志,2004，14(4)：221-222.

　　［15］  Shelton RC,Tollefson G，Tohen M,et al．A novel augwntation strategy for treating resistant depression［J］.Am J Psychiatry，2001，158(1)：131.

　　［16］  Tohen M，Shelton R,Tollefson GD,et al．Olanzaplne plus Fluoxetine：double-blind and open-label results in treatment-resistant depressive disorder．presented at the 12th annual meeting of the European College of Neuropsychopharmocoiogy,1999,21-25.

　　［17］  温乃义， 王  巍，杜维丹．电针对难治性抑郁症的辅助治疗作用［J］．现代中西医结合杂志,2003，12(12)：1250.

　　［18］  Rosenbaum JF,Heninger G．Vagus nerve stimulation for treatment-resistant depression［editorial；comment］ Biol Psychiatry,2000，47：273．

　　［19］  吴义高，陈  城，张  勇，等．立体定向放射外科治疗难治性抑郁症1例报道［J］.皖南医学院学报,2004,23(2)：132.

　　(辽宁省沈阳二四二医院精神科，辽宁  沈阳  110034)