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【摘要】目的：探讨HBsAg无症状携带者HBVM的转归。方法：对1989年普查发现的135例HBsAg阳性者于1993年及2003年作血清学随访，检测HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc等并作比较分析。 结果：135例HBsAg无症状携带者的总体HBVM感染模式变化不大；小三阳模式相对最为稳定；大三阳中有39.13%转为小二阳，小三阳中有21.28%转为小二阳，小二阳中有28.26%转为小三阳。有23.70%的随访对象曾出现ALT异常升高；主要见于HBeAg阳性者；60岁以上者在10年后的随访中，HBeAg阳性率有增加的趋势。结论：HBsAg无症状携带者的HBVM感染模式总体呈现动态的变化，并有一定的转化规律。
【关键词 】 乙型肝炎病毒；携带者；血清学；转归
Analysis on Conversion Pattern of HBV Markers in the Carriers of Hepatitis B Virus
LU Jian-hua, CHEN Jian-guo, ZHU Yuan-rong, et al
(Qidong Liver Cancer Institute, Jiangsu 226200 China)
【Abstract】Objective：To explore the change of conversion of hepatitis B virus markers (HBVM) in the asymptomatic individuals with hepatitis B surface antigen (HBsAg). Methods:Serological follow-up was carried out in 1993 and 2003 for 135 carries that were positive for HBsAg in 1989's screening in Qidong. HBsAg, HBsAb, HBeAg, HBeAb, HBcAb (HBVM 1, 2, 3, 4, and 5) were measured and compared.Results: The change of HBVM infected pattern in the HBsAg carriers was generally not apparent. Pattern of sAg-eAb-cAb (1-4-5) was relatively stable. 39.13% of sAg-eAg-cAb (1-3-5) pattern was converted to sAg-eAb-cAb (1-4-5) pattern, and 28.26% of sAg-cAb (1-5) pattern was converted to sAg-eAb-cAb (1-4-5). 23.70% of the carriers once had abnormal elevated ALT, mostly from the individuals with positive HBeAg. HBeAg seemed have a tendency of increasing for those aged over 60 at time of the 2003's follow-up.Conclusions: The HBVM infected patterns experience dynamic changes, following possible conversion orderliness.
【Key words】HBV; Carrier; Serology; Conversion
关于乙型肝炎各标志物（HBVM）的血清学转归已有较多的研究，而对HBsAg无症状携带者中HBsAg、HBeAg、抗-HBc阳性标志10年以上自然转化率知之甚少、研究报道不多。本研究分析HBsAg无症状携带者HBVM在10年中的转化规律及与肝功能的关系。
1对象与方法
1.1资料来源1989年对启东30岁以上男性人群作普查发现的HBsAg阳性［1］、但无肝功能（ALT）异常和甲胎蛋白（AFP）阳性，也无临床体征者135例作为观察对象，在1993年（4年后）和2003年（14年）后对其进行了两次血清学随访。
1.2检测方法每次抽血后分离血清即时检测ALT、AFP等项目，余下的血清冻存于-20 ℃冰箱。本文将研究对象二批血清样品于2003年时同时进行HBVM检测，并将1993年时的标本称为“初测”、2003年时的标本称为“复测”（间隔期为10年）。HBVM（二对半）包括：HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc。检测方法均采用EIA法，试剂由上海实业科华生物技术有限公司提供。所有操作严格按照说明书进行。HBV模式分类按常规判定［2］。
1.3结果的判定
大三阳：HBsAg(+)、抗-HBs (-)、HBeAg(+)、抗-HBe (-)、抗-HBc (+)，即1-3-5阳性；
小三阳：HBsAg(+)、抗-HBs (-)、HBeAg(-)、抗-HBe (+)、抗-HBc (+)，即1-4-5阳性；
小二阳：HBsAg(+)、抗-HBs (-)、HBeAg(-)、抗-HBe (-)、抗-HBc (+)，即1-5阳性。
1.4统计学处理采用EpiInfo 6软件，用x2检验作差异的显著性检验。
2结果
2.1初测与复测时HBVM阳性模式的比较
135例HBsAg无症状携带者在第4年（1993年）有7例转为阴性，而到了第14年（2003年）后，仅有1例成为阴性。就总体来说，HBVM模式在10年中变化不大，初测与复测时各模式所占的百分比相近，小二阳比例似稍低,见表1。
表1135例HBsAg无症状携带者10年期间阳性模式动力学变化比较（略）
x2=2.25,P=0.5227。
2.210年中HBVM阳性模式的转化
就各模式的直接对应关系而言，变化以小三阳模式最稳定，初测时的小三阳模式在10年后仍保持在59.57%；而大三阳和小二阳模式的变化较大，10年后仍保持原有模式的只分别占34.78%和21.74%(表2)。将此三种模式的维持率（不变率）作2×k表x2检验（表中黑体字部分），差异有极显著性 (x2=14.19， P=0.0008)。经过10年的随访，转化率最大的分别为：大三阳中有39.13%转为小二阳，小三阳中有21.28%转为小二阳，小二阳中有28.26转为小三阳（表2）。表2还显示，大三阳和小三阳主要来源于小二阳的转化；而小二阳有相对较大的可能（26.09%）转化为其他模式，或从其他模式转为“小二阳”（31.58%），即容易“跳出”或“转入”该三“阳”的循环。以转化率的高低用线条粗细的变化结果见图1。
表2HBsAg无症状携带者10年中HBVM模式结果（略）
2.3ALT异常率与HBe系统的检出关系
在两次随访期间，出现ALT升高者累计32例(23.70%)，其中有7例两次均异常（5.19%）。从表3可以看出，ALT（+）者中50%发生于HBeAg（+）者中，而在抗-HBe(+)者中较少，在随访14年时差异有显著性（x2=6.13，P值<0.05）。
表3HBe系统与ALT异常的关系（略）
2.4年龄与HBe系统的转归
将三个年龄组的HBe系统的转归进行分析（表4）， HBeAg 阳性率和抗-HBe阳性率都有随时间而增长的趋势。从年龄层次来看，60岁以上年龄组的HBeAg阳性率较10年前增加了1倍（P=0.058），与以往报道的HBeAg阳性率与年龄呈负相关的情况不一致。
表4年龄与HBe系统转归（略）
3讨论
HBV感染后的血清标志物（HBVM），由于病毒感染状态及机体免疫应答水平的差异而在血清中的表达有明显不同。通过对HBsAg携带者进行长期随访研究，观察HBVM的转化规律、HBV致病性及免疫性的研究，对于HBV感染的诊断、传染性的判定和预后的估计有着十分重要的意义。
本文主要对HBVM最常见的三种模式：大三阳、小三阳、小二阳进行了血清模式的转变规律分析。该三种模式中，标志物1（HBsAg）与5(抗-HBc)都阳性，差别在于“大三阳”增加标志物3(HBeAg)阳性，而“小三阳”则增加标志物4(抗-HBe)阳性。经10年随访表明，模式之间的转化率各不相同，10年后保持模式不变的比率依次为小三阳（59.57%, 28/47）、大三阳(34.78%, 8/23)和小二阳(21.74%, 10/45)，与龙尧等的研究结果相似［3］。小三阳组有6.38%(3/47)转为大三阳，23.91%(11/46)转为小二阳。
在乙肝二对半的检测中，HBeAg阳性是反映病毒活跃复制，有传染性的重要指标，而HBeAg阴性或抗HBe阳性时，则提示病毒复制减少或终止。若二对半指标呈小三阳或小二阳时，往往认为病毒复制受到抑制，预后好，不需要抗病毒治疗。本组研究对象均为HBsAg携带者，其转归可以向减少或清除病毒方向发展，又可以向病毒复制增加方向发展，而“小二阳”的HBeAg和抗-HBe 均为（-），因此病毒复制开始或终止都可能经过“小二阳”这个环节，因此在本文中表现为“转入”或“跳出”该模式的比例相对较高。
在本文的无症状HBsAg携带者中，大三阳模式的ALT异常率最高，显示出病毒复制活跃、肝脏处于损伤阶段，而且在10年后出现1例肝癌。而小三阳模式与转归变化显示出较稳定性和较少的传染性，ALT仅有 4.26%(2/47)出现升高，肝脏损伤程度小。与肝癌患者中HBV感染模式主要是小三阳模式的临床意义并不相同［4］，也与乙型肝炎患者中的小三阳组肝硬化发生率最高的现象不一致［2］。这表明不同的人群，出现抗-HBe的意义完全不同，出现抗e既可表示急性HBV感染趋向恢复，病毒复制程度减轻，传染性降低；也可作为病毒复制仍持续存在，病变有可能进一步发展的指标，这要根据实际来进行判断。
小二阳模式表现为病毒暂时隐伏的状态，本文中的对象在10年后，可能由于机体内外环境改变，其重新表现出病毒活动复制性，出现HBeAg阳转，并伴有ALT异常升高。在ALT升高的9例中，有63.64%（7/9）同时转为HBeAg阳性。小二阳组在10年后还发生了1例肝癌。表明这种HBVM模式中乙肝病毒仍然复制，传染性仍然具备，病变有可能继续发展。
HBV携带者在10年中E系统的转阴或转阳的变化较大，但总体的感染率与10年前差不多。60岁以上年龄组的HBeAg阳性率甚至较10年前增加了一倍，与以往研究认为HBeAg阳性率与年龄呈负相关的观点不符［5］。提示HBeAg/抗-HBe血清学转化并不是病毒复制与非复制截然区分的转折点，因为抗-HBe（+）者中仍可存在病毒的低水平复制。在HBeAg（-）／抗-HBe（-）甚至抗-HBe（+）者中，有少数可以再次检出HBeAg。
有研究认为［6］，HBsAg携带者的转归基本有以下几种：机体免疫力增加，部分可自行转阴；持续的HBsAg携带，约有48.2%的患者肝脏有轻微病理变化；在携带过程中出现ALT异常，发生显性肝炎；发生慢性活动性肝炎、肝硬化、甚至肝癌。本文对象在1989年普查时检出的HBsAg阳性者为无临床症状、无ALT升高，属于无症状携带者（但当时是普查，因此未作HBVM五项标志物测定）。14年后的临床转归显示，仅有1例HBsAg转为阴性，大多数为无症状持续携带者，且出现HBeAg；其次是ALT异常升高，肝癌也出现了3例。表明在HBV感染过程中，无症状与肝炎活动可能互相转化。虽然大多数的HBsAg携带者不需要治疗，但在无有效抗病毒干预措施时，部分携带者有较大的可能逐步进展为慢肝、肝硬化及肝癌［1］，所以对这些对象的密切的医学随访和预防性干预工作显得尤为重要。
参考文献
［1］Chen JG, Parkin DM, Chen QG, et al. Screening for liver cancer: results of a randomised controlled trial in Qidong, China［J］.J Med Screen, 2003, 10(4): 204-209.
［2］王志明, 陈伟华, 李明山, 等. 乙肝患者1-15年的追踪观察及预后分析［J］. 解放军医学杂志, 2002, 27(11): 962-964.
［3］龙尧, 胡南, 庞超, 等. 2372例慢性无症状HBV携带者血清HBVM模式的转变规律分析［J］. 华南预防医学, 2002, 28(4): 19-22.
［4］陆建华, 黄飞, 倪正平, 等. 肝癌高发区各种人群中HBV五项标志的常见模式［J］. 医学理论与实践, 1991, 4(4): 1-4.
［5］陈思东, 张冠群, 汪保国, 等. 职业人群HBV感染标记物消长情况的追踪［J］. 疾病控制杂志，2000，4(2): 113-115.
［6］薛成, 高立萍. 无症状HBsAg携带者与“乙肝三阳”的转归［J］. 中国校医，2000, 14(3): 229-230.
（江苏省启东肝癌防治研究所，江苏启东226200）