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【关键词】 溃疡
溃疡愈合的质量好坏是影响其复发的重要原因之一。1990年末在夏威夷国际会议上Tarnawski等［1］首先提出溃疡愈合质量(Quality Of Ulcer Healing . QOUH)的概念。指出溃疡愈合不仅需要黏膜的修复,更需要黏膜下组织结构的修复及重建,QOUH在评价溃疡局部再生黏膜结构成熟度的同时,更重视其功能成熟度,并把QOUH的好坏与未来溃疡复发联系起来。QOUH理论逐渐受到重视并被采用,本文就近几年来的研究作一综述。
1 QOUH的评价
1.1 内镜下评价
Takemoto等［2］对十二指肠溃疡进行新的内镜分期,以白苔存在为再生期(R期):白苔消失后为瘢痕期(S期)。Ro期:溃疡边缘无再生绒毛;R1期:溃疡边缘可见少量再生绒毛;R2期:溃疡边缘可见粗大颗粒状再生绒毛;Sa期:溃疡瘢痕中央部凹陷;Sb期:溃疡瘢痕中央部凹陷消失,再生黏膜呈粗大颗粒状;Sc期:溃疡瘢痕中央部凹陷消失,再生绒毛呈细颗粒状,瘢痕部黏膜平坦,接近正常黏膜形态［3］。
1.2 再生黏膜组织学成熟度的评价方法
①上皮组织:用再生黏膜的厚度、上皮细胞群、上皮细胞数与结缔组织细胞数的比值、上皮细胞与腺腔数的比值、腺体高度和数量及排列情况、腺体囊状扩张程度及腺细胞的形态、分化程度等衡量。②肉芽组织:用成纤维细胞及新生血管数量、分化构像、神经支配状况、胶原纤维及黏膜肌层的再生状况、炎性细胞浸润程度来衡量。
1.3 再生黏膜功能成熟度的评价方法
通过活检组织对再生黏膜功能进行评价。①微循环状况:胃黏膜血流(GMBF)测定;②糖蛋白含量测定及糖蛋白构成分析;③前列腺素(PGs)、表皮生长因子(EGF)水平测定,三磷酸腺苷(ATP)、二磷酸腺苷(ADP)、一磷酸腺苷(AMP)定量分析;④再生黏膜、上皮细胞产生粘液的机能检测:⑤受体表达状况（EGF、多巴胺受体）等［3］。
2 影响QOUH的因素
2.1 幽门螺杆菌(HP)
大多数胃溃疡和几乎全部十二指肠溃疡病人均存在HP的感染,根除HP不但能加速溃疡愈合而且大大降低了复发率,如能永久清除HP消化性溃疡可以痊愈。Furata［4］研究了兰索拉唑加用阿莫西林或不加用阿莫西林对QOUH的作用,用内镜下愈合溃疡红色瘢痕与白色瘢痕的比值来评价QOUH。结果提示,大剂量阿莫西林对HP的根除作用对改善QOUH有帮助,间接说明了HP对QOUH的不良影响。
2.2 血循环
研究表明［5］非甾体类抗炎药抑制肉芽组织中微血管形成,造成溃疡愈合延迟。在人类溃疡愈合过程中观察到溃疡边缘先有血流增加,之后溃疡愈合,完全愈合的溃疡边缘血流量增加较未愈合的溃疡边缘血流量增加更显著。以上均提示溃疡愈合再生黏膜微循环与QOUH密切相关。
2.3 生长因子与QOUH
目前己知胃黏膜内含有EGF, bFGF等,这些因子的作用表现为胃黏膜保护,促有丝分裂及血管生成活性,对正常黏膜的增殖及损伤或溃疡上皮的修复及愈合过程起着重要作用。Tarnawski等［6］的研究结果显示,溃疡瘢痕的再生上皮化和腺结构重建是在表皮生长因子(EGF)及其受体的调控下完成的,因而EGF是一个有效的胃黏膜保护因素。
2.4 花生四烯酸(AA)代谢产物与QOUH AA的主要代谢产物前列腺素(PGs)和白三烯(LTs)在胃黏膜细胞的损伤和修复中起重要作用。PGs可逆转非甾体类抗炎药对溃疡边缘上皮细胞DNA合成的抑制,可以通过细胞保护作用和刺激细胞增殖、血管生成、细胞外基质重建及抗炎作用而加速溃疡愈合和提高QOUH,减少溃疡复发［7］。
2.5 氧自由基与QOUH
当胃黏膜发生炎症或溃疡时,自由基的生成超过自由基的清除能力,使之在黏膜局部蓄集,对慢性胃、十二指肠溃疡有致病作用。Naito等［8］通过黏膜下注射乙酸制造大鼠胃溃疡模型,然后给予氧自由基清除剂治疗6周，结果显示清除氧自由基或抑制黄嘌呤氧化酶作用能提高QOUH,但不能加快溃疡愈合速度。
2.6 热休克蛋白(HSPs)是一种古老的、进化上高度保守的蛋白,具有保护细胞、抵御外来损伤的能力,参与细胞信息的传递和基因的调控,被认为对促进溃疡组织修复、提高QOUH有积极意义［9］。有研究认为促进HSPs的表达可减轻胃黏膜的损伤,从而促进溃疡愈合［10］。
2.7 老龄化对QOUH的影响
Tsukimi等［11］给青年和老年大鼠腔内注射乙酸诱导慢性胃溃疡发生。结果发现老年鼠溃疡黏膜的再生情况明显差于青年鼠,并且还发生组织收缩反应。说明老龄化可能会由于多种影响溃疡愈合的胃功能异常而导致QOUH下降。
2.8 其他各种内源性或外源性损伤因素如应用NSAID类药物,吸烟、饮酒等不良嗜好,生活无规律,饥饱失常,以及不良精神刺激,忧郁或焦虑等等皆可通过破坏黏膜屏障功能,扰乱细胞保护因子的代谢,影响神经体液调节,从而导致QOUH不高,溃疡易于复发。
3 抗溃疡药物与QOUH
3.1 降低黏膜侵袭力的药物
①高胃酸可以延缓溃疡愈合。Ito等［12］研究了兰索拉唑治疗溃疡病时的QOUH影响因素,发现胃酸低和胃蛋白酶原I与Ⅱ的比值低可导致GU愈合质量差,相反则愈合质量高。②HP的清除可以加快溃疡的愈合,同时提高QOUH。动物实验和临床观察［13］均证实阿莫西林不但可以杀灭HP,还能防止盐酸半胱胺和乙酸所诱发的大鼠十二指肠溃疡和胃溃疡的形成。
3.2 胃黏膜保护剂
①硫糖铝通过对胃黏膜的营养作用和激活EGF、bFGF及它们的受体基因,并使EGF及其受体在溃疡的胃黏膜中表达明显增加, 部分直接与溃疡边缘细胞结合,也可能间接地通过PGs和生长抑素的作用而增加对再生黏膜及腺体的保护效应,并刺激肉芽组织内微血管的形成,从而提高QOUH。②铋剂：a.在酸性环境中与蛋白质螯合,构成一层防止酸和蛋白酶侵袭的保护屏障,并可和黏膜形成一种复合物,从而构成一个有效防止氢离子弥散的屏障,它还可以减少胃蛋白酶的排出和活性。b.促进前列腺素的合成。c.具有抗HP的作用。铋剂通过上述三个环节来提高QOUH。 ③前列腺素通过抑制胃酸分泌、增加黏膜血流量、促进黏膜上皮再生及刺激粘液和碳酸氢盐分泌来达到此目的。Arakawa等［14］用一种新的前列腺素诱导剂Rebamipide治疗大鼠醋酸溃疡,发现经其治疗愈合的溃疡累积复发率明显低于西咪替丁治疗者,提示它有益于改善愈合质量。④生长因子：王志军等［15］用重组人碱性成纤维细胞生长因子(rh2bFGF)治疗实验性溃疡,发现溃疡边缘再生腺上皮宽度、肉芽组织内毛细血管密度及瘢痕组织内胶原含量提高,并促进再生腺体成熟与溃疡边缘组织RNA合成。
3.3 中医药对QOUH的影响
中药通过整体调节来实现对局部病理改变的修复,最大程度地调动机体抗病祛邪、化腐生肌的能力,能有效调节消化性溃疡的攻击因子与保护因子之间的失衡,还能对紊乱的消化功能进行调整,从而提高QOUH［16］。俞欣玮等［17］用健脾理气颗粒治疗大鼠实验性胃溃疡发现该颗粒能提高QOUH,预防溃疡复发;此作用可能与该颗粒能健脾益气,提高自身免疫,很好保护胃黏膜免受损伤,增强防御因子,恢复整体功能有关。
4 QOUH与溃疡复发的关系
近年大量研究表明:完全治愈的溃疡复发率很低,QOUH的高低是影响其复发的重要因素之一。Tamawski A［1］认为溃疡病在愈合过程中再生黏膜存在某些组织结构上的缺陷，如黏膜下血管和腺体结构紊乱,结缔组织过度增生,再生黏膜厚度低于正常,炎性细胞浸润等,将成为溃疡病复发的病理基础。愈合后存在的异常结构越多,复发的可能性越大Arakawa［18］也证实在平坦的细颗粒状的再生黏膜中组织学成熟度、PAS阳性物和PGE的活性均好于粗大颗粒状的再生黏膜,溃疡的复发前者也明显少于后者,提示QOUH与溃疡复发密切相关。所以,对溃疡愈合后瘢痕组织进行更细致、更精确的评价,将为选择药物、联合用药及寻找控制溃疡病复发的方法提供新途径。
【参考文献】
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作者单位：河南第一荣康医院，河南 新乡 453003