子宫肌瘤的病因学研究进展

【关键词】  子宫肌瘤

　　子宫肌瘤是女性生殖器官中最常见的良性肿瘤,在育龄妇女中的患病率达20%～30%，占女性生殖器官良性肿瘤的52%，其发病机制尚未明确。近年来，对子宫肌瘤的病因学有许多新的见解,现综述如下：

　　1  遗传因素:

　　1.1  流行病学研究发现子宫肌瘤常有家族聚集现象，子宫肌瘤患者的亲代患子宫肌瘤的发病率约占24.7%，高于正常人群的2.2倍［1］。

　　1．2  细胞遗传学研究证实,子宫肌瘤细胞中存在多条克隆性的染色体结构和数量的异常,如1,3,4,6,7,10,12,13,14,22号染色体以及X染色体等的异常［2］。

　　1.3  分子遗传学研究说明、子宫肌瘤的发生可能是在DNA遗传物质的某一等位基因或某些等位基因发生了缺失突变等基础上，在环境等各种因素作用下进行原位基因克隆所致［3］。基因研究发现，子宫肌瘤的形成和发展可能与肌瘤细胞染色体上特殊癌基因或肿瘤抑制基因结构和功能的改变有关。

　　2  性激素及受体:

　　2.1  雌激素(E)及雌激素受体(ER) 

　　长期以来,雌激素一直被认为是子宫肌瘤的病因,同时也被认为是子宫肌瘤发生与发展的促进剂,因而称之为“雌激素假说”。青春期前极少发生肌瘤,当外源性给予雌激素(如口服避孕药)或妊娠时,子宫肌瘤迅速增大;使用GnRH-a(促性腺激素释放激素激动剂)治疗或绝经后出现的低雌二醇(estradiol,E2)可以引起肌瘤的缩小，甚至消失。生化证实，肌瘤的正常肌层中雌二醇浓度有明显增高。动物试验也证实,当给予大量外源性雌激素后,正常的子宫即发生子宫肌瘤,说明雌激素是子宫肌瘤发生与发展的重要促进因素。免疫组化还证实,子宫肌瘤细胞雌激素受体的含量与子宫肌瘤的生长速度成正比,子宫肌瘤的生长速度越快,则子宫肌瘤细胞雌激素受体的含量也越高,对雌激素的敏感性也越强［4］。人们一般认为，雌激素对子宫肌瘤增殖有促进作用,但具体作用机制尚不清楚。

　　2.2  孕激素(P)及孕激素受体(PR) 

　　一般认为，孕激素有抑制肌瘤生长的作用。但近来的研究表明孕激素对于子宫肌瘤更有促生长作用。临床观察发现,肌瘤随月经周期的不同时期而变化,卵泡期缩小,黄体期增大,于妊娠期迅速长大,并且肌瘤组织中的细胞分裂相在黄体期显著高于卵泡期,因而推断在肌瘤生长过程中孕激素起着重要作用。Brndon等［5］发现，肌瘤中孕激素受体(PR)mRNA及PR含量高于邻近的子宫肌组织,支持孕激素是子宫肌瘤的促生长因素,并且临床上使用抗孕激素制剂RU486治疗子宫肌瘤,可使子宫肌瘤明显缩小,也支持前述观点。研究发现，孕激素可提高子宫肌瘤细胞上的雌激素受体含量,并通过提高上皮生长因子样蛋白和上皮生长因子受体的含量,间接刺激子宫肌细胞的增生。

　　2.3  雄激素(T) 

　　细胞周期表明，T单独作用时其促细胞DNA合成及有丝分裂效果最明显,但与E2或P合用时其作用大大削弱;而E2+P对细胞DNA合成及有丝分裂的促进作用比单用E2强,两者的这种协同作用在有T存在的情况下也被减弱。睾酮所表现出的这种自相矛盾的特性我们想到影响肿瘤生长的另一个方面一细胞凋亡。因此,在存在雌孕激素时睾酮所表现的具有抑制细胞生长的作用,有可能是其促进细胞凋亡的结果［6］。2.4  催乳素(PRL)  近来研究发现,子宫肌瘤患者的血清PRL水平显著高于正常人群。子宫肌瘤组织局部PRL浓度、PRL受体及PRL受体mRNA水平均显著高于周围正常子宫肌组织［7］。目前认为，催乳素可能是通过局部自分泌或旁分泌途径与局部各种因子相互作用而促进子宫肌瘤的发生和发展。

　　3  生长因子

    近年来对生长因子的研究发现，雌、孕激素的促有丝分裂作用是由一些生长因子介导的。胰岛素样生长因子Ⅰ和Ⅱ（IGFⅠ和Ⅱ）、表皮样生长因子（EGF）和转移生长因子（TGF）［8］、血小板衍生生长因子A、B（PDGF-A，B）等都有可能参与促进子宫肌瘤生长的作用。生长因子具有重要的促有丝分裂的作用，雌、孕激素对子宫肌瘤的发生与发展可能是通过一些生长因子的介导完成的［9］,IGF-Ⅰ基因在肌瘤组织的表达水平显著高于正常子宫肌组织,这说明在子宫肌瘤细胞中存在着IGF-Ⅰ基因转录水平的上调,并导致其蛋白质的合成增加。通过IGF-Ⅰ的介导，雌孕激素对正常子宫肌组织和肌瘤组织起促进增殖、分化作用。

　　4  酶

    近年来酶化学研究报道，组织局部雌激素合成和代谢异常，导致雌激素堆积是雌激素依赖性疾病发生、发展的重要原因。参与雌激素合成和代谢的主要酶包括：硫酸基转移酶，甾体硫酸酯酶,17β一羟基类固醇脱氢酶，芳香化酶等。这些酶中硫酸基转移酶和甾体硫酸酯酶是调节雌激素合成与代谢最重要的酶,在保护正常人体多种组织免受雌激素过度刺激有着更为重要的作用。硫酸基转移酶表达下调与激素依赖性疾病，如前列腺癌、乳腺癌等肿瘤的发生和发展密切相关［10］。Bulun等［11］发现，肌瘤内芳香化酶细胞色素P450的表达较邻近正常肌组织增高,该酶可催化C19类固醇转化为雌激素,亦表明肌瘤内有高雌激素环境。调控雌激素合成及代谢相关的酶基因异常导致酶活性明显改变，从而造成雌激素灭活异常，导致局部雌激素持续增高，这是否是子宫肌瘤诱发因素,成为一个新的研究方向。

【参考文献】
  　　［1］Vikhlyaeva EM ,Khodzhaeva ZS ,Fantschenko ND , et al. Familial predisposition to uterine leiomyomas［J］ . Int J Gynaecol Obstet , 1995 ,51(2):127
　　
　　［2］Ozisik YY , Meloni AM , et al. Inversion(X)(p22q13) in a uterine leioimyoma［J］ . Cancer Genet Cytogenet , 2002,61(2):131

　　［3］Ligon AH , Morton CC . Genetics of uterine leiomyomata ［J］. Genes Chromosomes Cancer , 2001, 28(3):235.

　　［4］Ichimura T, Kawamura N, Ito F, et al. Correlation between the growth of uterine leiomyomata and estrogen and progesterone receptor content in needle biopsy specimens［J］. Fertil Steril, 1998, 70: 967-971.

　　［5］Aqel KA,Zoghbi GJ,Baldwin SA,et al. Prevalence of renal artery stenosis in high-risk veternans referred to cardiac catheterization［J］ Hypertens,2003,21(6):1157.

　　［6］龙梅 , 姚丽艳 . 子宫肌瘤的病因学研究进展 J,2006,7(3):229-230.

　　［7］Ravakhah K, Gover A, Mukunda BN. Humoral hypercalcemia associat-ed with a uterine fibroid letter［J］. Ann Intern Med, 1999, 130: 702-707.

　　［8］Vollenhoven BJ et at.Gynecol Obstet Invest,1995,40(2):120-124.
　
　　［9］Wang HS ,Wang TH, Soong YK . Elevation of insulin-like growth factor-binding protein -1 mRNA expression following hormone replacement therapy［J］ . Hum Reprod , 2000,15(1):502.

　　［10］Ji-Yeob Choi, Kyoung-Mu Lee, Sue Kyung Park , etal,Genetic Polymorphisms of SULT1A1 and SULT1E1 and the Risk and Survival of Breast Cancer ［J］. Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention,2005,14(5)：1090:1095.

　　［11］Bulun SE， et al.J Clin Endocrinol Metab,2006，78:736-743.

作者单位：1.辽宁省沈阳市红十字会医院,辽宁 沈阳 11013;2.中国医科大学附属第二医院,辽宁 沈阳 110003