蝙蝠葛碱药理作用的研究进展

【关键词】  蝙蝠

    蝙蝠葛碱是北豆根中最主要的成分，根据以往研究表明蝙蝠葛碱(dauricine，Dau)具有抗心律失常、抗心肌缺血作用。是多种离子通道阻滞剂。现就Dau的药理作用研究现况做一综述报道。

　　1  Dau在动物体内药物代谢动力学
    
　　Dau口服用药生物利用度较低，血药浓度-时间曲线呈双峰现象。动物灌胃给药后绝对生物利用度为16.6％。静脉滴注Dau 15mg/kg，各脏器的药物含量均明显高于血浆药物浓度，以0.5 h为例，各脏器含量由多→少依次为肺、肾、脾、肝、胃、肠、肌肉、心、睾丸、脑。肺中药量与血浆药物浓度的比例137:1，多数脏器的药量随静脉滴注后时间延长而下降，但肝、脾组织却在给药2 h最高，6 h才下降。灌胃Dau 150 mg/kg后，以0.5 h为例，各脏器含量依次为胃、肠、肝、脾、肺、肾、心、肌肉、睾丸、脑、血浆；灌胃给药后各组织药量均明显高于血浆药物浓度，其中胃是血药浓度的1 200倍，而肝脏药量是血药浓度的600倍。胃肠药物含量在给药后30 min最高，其后随时间变化迅速下降，肝、肺、肾等组织基本上在2 h达高峰，4 h开始下降，而脾脏达峰最慢，在8 h才达峰值。肌肉组织中药物浓度虽然较脏器中药物浓度低，但由于肌肉占动物总体重较大，其总含药量不容忽视。灌胃Dau 150 mg/kg，粪便排泄是其主要排泄途径，48 h累积排出给药量的26.29％，二者合计31.22％。从药物48 h排泄量结合药物分布来看，Dau进入体内后有一定的蓄积作用［1］。

　　2  对心血管系统的作用

　　2.1  Dau具有抗心律失常作用 

　　Dau减少心肌NE出胞释放量可能通过下列一种或几种途径：①抑制交感神经纤维上钠通道及少量L型钙通道。②降低囊泡膜上H+-ATP酶活性，阻止NA白胞浆进入囊泡，导致囊泡中NA含量减少。③增高胞浆内单胺氧化酶活性，加速胞浆内NA降解，减少NA进入囊泡。④增加突触前膜摄取对NA的再摄取。⑤降低突触前膜蛋白激酶C活性，拮抗N型钙通道。Dau的降压作用与其拮抗钙通道有关，而其抑制钠、钾、钙通道则是其抗心律失常的作用机制［2］。已证实Dau可减慢心率、延长P-R间期及窦房传导时间［3］，认为与其抑制钠通道有关，但是否受心脏儿茶酚胺减少的影响，尚需进一步证实。 Dau具有抗早后去极化所致心律失常［4］。 Dau具有抗氯化铯所致早后除极及触发性心律失常作用［5］。Dau可抑制心肌NA释放和缺血／再灌注性室颤发生［6］。 Dau可抑制心外膜电刺激具有类似于电刺激左颈胸交感神经节引起的心脏NE释放，正常情况下，心外膜电刺激具有类似于电刺激左颈胸交感神经节引起的心脏NA释放，该方式释放是一种依赖于突触前膜蛋白激酶C激活及Ca2+内流的出胞释放。这一点显示了Dau可抑制NA该方式释放。当心肌缺血或能量代谢障碍10~40 min后出现量耗竭及缺氧时，交感神经末梢胞浆内Na+增多，突触前膜跨膜钠梯度增加，此时伴有Na+外流，NA即通过突触前膜摄取，反向转运机理进行非出胞释放。Dau可减少停灌20 min后心脏NA释放，故认为其可抑制缺血心脏NA非出胞释放。从Dau对心脏NA释放的量效关系中可以看出,Dau浓度为30及50 mmol/L时可显著抑制心脏NA出胞和非出胞释放，且两种浓度Dau的效应相仿［7］。

　　2.2  Dau具有降低心肌耗氧量作用 

　　药物对心肌组织的耗氧量的影响是评价药物对心脏作用的一项重要指标。孙玉斌［8］等研究iv 5.0 mg/kg Dau使犬心肌耗氧量明显降低，其效应与硝酸甘油注射液(NG)很接近。从Dau在降低心肌耗氧量的同时，血压和心率降低这一点来看，其降低犬心肌耗氧量的原因可能是通过扩张外周血管降低血压，减轻心脏负荷而产生的。这与NG的作用相似。另外Dau减慢心率作用也减少了心肌对氧的消耗。这些结果提供了用Dau治疗心肌缺血性疾患的可能性。

　　2.3  Dau的抗动脉粥样硬化(atherosclerosis AS)作用 

　　Dau可明显抑制由MM-LDL，MM-VLDL诱导的体外培养单核细胞PDGF-B蛋白量的增高。提示此作用为抗AS机理之一，至于通过何种途径抑制其增高，罗湘等［9］研究认为可能与其钙拮抗作用有关。AS的一个基本病理特征就是平滑肌细胞异常增殖。而Dau可抑制平滑肌细胞增殖，且有剂量依赖性［10］。

　　3  对凝血系统的作用

　　3.1  Dau能抑制血小板聚集 

　　血小板的聚集机制有三种不同的途径，即三磷酸腺苷(ADP)、血栓素A2(TXA2)和血小板活化因子（PAF）途径。Dau能抑制花生四烯酸（AA）及ADP诱导的血小板凝聚，且成剂量依赖关系，其机制与ADP、TXA2途径有关［11］。

　　3.2  Dau有明显的抑制血栓形成作用［12］ 

　　静脉注射20 mg/kg Dau对大鼠血小板血栓和电刺激诱发的动脉血栓形成有明显的抑制作用，对静脉血栓形成无影响。小鼠实验证明，Dau有抑制血小板活化因子释放的作用［13］。

　　4  对神经系统的作用

    有研究表明，Dau是一种神经元钙通道阻滞剂，能显著抑制高K+去极化引起的突出体“快相”Ca2+内流，但不影响基础Ca2+内流，因此认为Dau对神经元电压依赖性Ca2+通道有阻滞作用［14］。

　　5  具有抑菌作用

    实验证实了Dau具有抑菌作用，在清热解毒、消肿利咽方面有明显功效。临床用于治疗咽炎、急性扁桃腺炎，咽喉肿痛等。实验表明，Dau能抑制革兰氏阴性菌和草兰氏阳性菌的生长，对呼吸道感染菌如金黄色葡萄球菌、β-链球菌和草绿色链球菌有效，对肠道感染菌如福氏痢疾杆菌、副伤寒乙杆菌等也有效［15］。

　　6  具有抗肿瘤作用

　　6.1  对鼻咽癌细胞增殖的影响 

　　Dau对鼻咽癌细胞株具有细胞毒作用。用Dau处理CNE-1、CNE-2Z两种细胞株时，不同时间IC50值差异非常显著，其IC50值都随作用时间的延长而减少，并随作用时间的延长，生物碱对CNE-1、CNE-2Z的增殖抑制作用明显增强，说明生物碱时间依赖性抑制CNE-1、CNE-2Z细胞的生长增殖；相同条件下，对CNE-1细胞株的增殖抑制作用明显高于CNE-2Z细胞株，说明这生物碱对高分化型鼻咽癌细胞的效果更好［16］。

　　6.2  对人白血病细胞的抑制作用
 
　　崔燎等［17］报道Dau对人白血病细胞HL60和K526有明显抑制细胞生长的作用，并呈浓度依赖性［18］。

　　6.3  Dau能使K562／ADM细胞对阿霉素和长春新碱的IC50降低，细胞内阿霉素和柔红霉素的浓度升高，但对K562／ADM细胞膜表面的糖蛋白P-170的量和分布却没有改变［19］。

【参考文献】
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作者单位：1.吉林省吉林医药学院药理教研室，吉林 吉林 132000；2.长春中医药大学中药药理教研室；3.北华大学药学院药理教研室