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【关键词】 万拉法新缓释剂；广泛性焦虑障碍
万拉法新即释剂（IR）和缓释剂（XR）分别于1993年和1997年获得美国食品与药品管理局（FDA）批准用于抗抑郁治疗，2003年2月万拉法新缓释剂被FDA批准用于治疗广泛性焦虑障碍（GAD），它是第一个被批准治疗GAD的抗抑郁药。目前国内有关万拉法新缓释剂治疗GAD的研究并不多见，本文对近年来国内外相关研究做一综述。
1 关于广泛性焦虑障碍（GAD）
GAD是最常见的一种焦虑障碍，估计终生发病率为5.1%［1］。其核心症状是预期焦虑，没有特定目标，常伴有植物神经症状，肌肉紧张及运动性不安，症状至少持续6个月。DSM-Ⅳ定义GAD通常在25岁之前发病，男女比例为1：2，未经治疗具有慢性迁延（平均病程为20年）和起病后较低的自然缓解率（仅25%的患者在2年内缓解）的特点。躯体症状包括震颤、出汗和胃肠功能紊乱。
GAD通常导致社会功能受损，需要心理与药物治疗。除此之外，流行病学调查显示其它精神疾病通常与GAD共病，因此有许多人不认同其作为单独的诊断实体，但是在美国至少1/3的GAD患者不伴发其它疾病。目前对GAD的真正病因尚不清楚，一些资料提示遗传在GAD发病中起了一定作用。其它危险因素还包括身心创伤史和躯体疾病史。但有观点主张上述二种因素只是GAD的触发器，并非原因，这些都给GAD的治疗带来了一定难度。
最近研究发现GAD的病理机制不仅仅是GABA功能缺陷，其在5-HT和NE神经递质传导系统也异常［2，3］，提示作用于多神经传导递质系统的药物可能有效治疗此病。
2 万拉法新缓释剂药理作用
万拉法新是一种新二环结构的苯乙胺抗抑郁药，与传统抗抑郁药及选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIS）不同的是它能显著抑制5-HT和去甲肾上腺素（NE）双受体在神经元突触前膜部位的再摄取，微弱抑制DA再摄取，故称为5-HT，NE再摄取抑制剂（SNRIS）。它与M胆碱受体、组胺H1受体、肾上腺素α1、α2受体几乎无亲和力。
万拉法新主要由CYP2D6代谢，并且此药也是CYP2D6的弱抑制剂，故与经CYP2D6代谢的药物合用时应注意。由于不抑制CYP3A4，故不抑制此酶代谢药物卡马西平、地西泮、阿普唑仑等代谢；与乙醇、锂盐亦无明显药物动力学、药效学等方面的改变，为安全起见，用药期间仍需禁酒。
万拉法新缓释剂（XR）与即释剂（IR）不同，服用IR后血药浓度呈双峰曲线，每次服药2~3小时后达到血药峰值浓度，然后下降较快；XR则呈现较平稳的单峰曲线，服用150 mg/d剂量后大约8小时达到峰值，血药浓度下降得也比较平稳，这样使血药浓度波动较小，而且理论上XR能减少对上消化道5-HT3受体的刺激［4］，这些均可能影响药物的耐受性，包括减少药物所致的恶心。前1~2周治疗时药物在体内逐渐积累，在150 mg/d的剂量下XR血药峰值约为150 ng/ml，比IR的225 ng/ml的血药峰值明显较低，这可避免血药峰值浓度过高引发的不良反应和中毒反应。
3 治疗效果
万拉法新治疗GAD症状的缓解标准是不仅仅焦虑症状的消除，因为GAD常与其它精神疾病共病，因此应为所有精神症状的缓解。
3.1 对焦虑症状的疗效 在美国，苯二氮类和丁螺环酮是最常见的抗焦虑药物，用于治疗焦虑障碍，包括GAD。尽管这些药物成功缓解了焦虑，但是丁螺环酮起效时间相对迟缓，苯二氮类药物则受到了安全性和成瘾性限制，且此二类药物对抑郁症状无效。抗抑郁药诸如三环类（TCA）、SSRI、曲唑酮和奈法唑酮应用治疗GAD也进行了评估，但这方面数据有限。
目前对万拉法新缓释剂缓解焦虑症状的疗效较为肯定。Rickels等［5］采用多中心、随机双盲安慰剂对照试验对337例不伴抑郁的门诊GAD患者进行了为期8周的研究，使用HAM-A和CGI两种量表来评定疗效，结果发现所用的三种剂量的万拉法新XR（分别为75、150、225 mg/d）都能有效减少HAM-A和CGI分值，且均能耐受，但似乎在225 mg/d的剂量下疗效更为显著。此项研究证实了万拉法新XR对不伴抑郁GAD患者的短期治疗有效且能很好耐受。
Allgulander等［6］对541例18～86岁的门诊GAD患者用万拉法新XR进行了为期24周的安慰剂、双盲对照研究，万拉法新XR剂量分别为37.5、75和150 mg/d，结果显示所有剂量的万拉法新XR在使用2周后疗效均显著优于安慰剂，且后二种剂量的疗效一直持续研究的整个过程。中断治疗率在两组中并没有显著差异。该项研究提示应用万拉法新XR对GAD进行长达6个月的治疗安全且有效。
3.2 对共病症状的疗效 抑郁症是GAD最常见的共病，发病率几乎达2/3。惊恐障碍发生在1/4的GAD患者中，而酒精滥用则超过了1/3。发生共病的GAD患者比无共病的GAD患者症状重，社会功能损害明显，药物疗效差，且共病抑郁会增加GAD患者的自杀率。三环类药物（TCA）因为严重的不良反应导致依从性差。研究显示SSRI与安慰剂相比在减少自杀率方面无显著性差异［7］。而万拉法新最初是作为抗抑郁药用于临床，鉴于其对焦虑症状的良好疗效，提示该药为长期或短期治疗伴有或不伴有抑郁症状的GAD患者的首选用药。
3.3 抑郁症 季建林等［8］对11所医院的217例抑郁症急性期门诊患者用75 mg/d的万拉法新XR进行为期8周临床疗效的开放性研究，治疗前后采用HAM-D和HAM-A评分观察疗效，结果万拉法新XR临床治愈率和总有效率分别为60.4%和89.4%，提示万拉法新XR能有效缓解抑郁症和焦虑症状，对大多数门诊抑郁症患者急性期治疗后能达到临床治愈疗效。
Thase等［9］采用多中心、全球双盲用万拉法新XR（n=851）与SSRIs类药物（包括氟西汀、帕罗西汀、氟伏沙明，n=748）或安慰剂（n=446）进行对照研究，结果显示缓解率分别为万拉法新XR 45%，SSRIs 35%,安慰剂25%。万拉法新XR与SSRIs疗效的显著不同发生在第2周，而SSRIs与安慰剂相比在第4周疗效才有显著差异。万拉法新XR对抑郁症的临床治愈率、有效率均明显高于SSRI类抗抑郁药。
3.4 其它焦虑障碍 目前用万拉法新XR治疗强迫症（OCD）、惊恐障碍与社交障碍的研究并不多，安翠霞等［10］进行了一项为期8周单盲用万拉法新与氯米帕明治疗强迫症的对照研究，应用Yeale-Brown，HAM-D量表评定疗效，TESS量表评定药物不良反应，结果两组治疗前后Yeale-Brown及HAM-D量表评分比较差异无显著意义（P＞0.05）,而不良反应率万拉法新为55%，明显低于氯米帕明（87.3%）（P＜0.05）。国外专门针对万拉法新XR治疗惊恐障碍的文献报道并不多。国内王志莉等［11］对42例惊恐障碍用万拉法新治疗给予对照研究（用TCA），结果万拉法新组在第1周末显效，4周末疗效指数（EI）则具显著性差异（P＜0.05），提示万拉法新对惊恐障碍治疗有效。
3.5 酒精依赖 Upadhyaya等［12］对10例伴发酒精／可卡因依赖ADHD患者用万拉法新进行治疗，有9例至少治疗了4周，6例完成了8周，4例完成了12周研究，平均（34.5±5.68）岁，1例患者在3周治疗后因为头痛脱落。10例患者中有4例患者有抑郁史。在第1周治疗后，渴求度及频率均有显著改善，分别为渴求度改善P=0.03，t=－2.676，频率为P=0.06，t=－3.311，改善作用一直持续研究的整个过程。但进一步的双盲、对照研究还尚需证实。
4 耐受性
多数文献报道的结果认为万拉法新XR安全性好，不良反应少。不过临床医师用万拉法新的经验最初并不十分令人满意。恶心和兴奋早期不良反应问题较大。产生这些不良反应的原因，一方面最初都是使用万拉法新即释剂，而且通常是在用了一种SSRI类药物以后才开始使用该药。因为万拉法新被CYP2D6代谢，而SSRI类药物抑制这种酶代谢，所以这可能是万拉法新早期不良反应明显的原因。氟西汀及其活性代谢产物去甲氟西汀半衰期长，即使在开始用万拉法新前已停用氟西汀，仍可能发挥显著作用。如果突然停用短效SSRI类药物，会产生停药综合症，此时开始服用万拉法新，则会加重后者的不良反应。万拉法新XR由于释药速度慢，血药浓度时间持久，所以不良反应小。最常见的不良反应依次是恶心、口干、失眠、头昏，但总体上万拉法新XR耐受性好。
4.1 消化系统反应 万拉法新XR的不良反应报道恶心和呕吐在服药者中发生率分别为10%～43%和6%～10%，虽然具体对消化道的作用未明，有研究显示万拉法新与安慰剂相比能增加餐后总的胃容量，但对空腹却无影响，这提示万拉法新XR对正处消化功能的胃肠道才有影响。5-HT1A和5-HT3受体亦能影响迷走神经通路的传入，继而改变胃容量，而XR较IR对5-HT3受体刺激较少，故对胃肠道的影响较小。尽管万拉法新对餐后胃容量的影响可能与药物的5-羟色胺或／去甲肾上腺素能有关，研究显示剂量为75 mg/d的万拉法新缓释剂的5-羟色胺能对消化道的作用更为突出［13］。
4.2 心血管系统 尽管国外报道显示万拉法新XR在75、150、225 mg/d三组剂量下实验室及心电图检查和生命体征与安慰剂组相似或未见与治疗相关倾向，但本药仍可能引起血压升高，特别在大剂量时。不过若每天剂量在200 mg以下，只有0.3%的患者有血压升高。即便如此，服用任何剂量的本药都应定期进行血压监测。
4.3 5-HT综合征 5-HT综合征是5-HT能药物治疗潜在的致命并发症，通常发生于同时服用二种5-HT能药物，表现为出汗、震颤、言语不清、肌阵挛、烦躁不安、腹泻等［14］。更为严重的不良反应报道为抽搐、昏迷和死亡。国外报道了1例因单用过量的万拉法新出现典型的5-HT综合征的症状案例［15］。本药产生的5-HT综合征与药物剂量增加有关，并随着治疗时间延长而减少，2周后可明显减轻。
4.4 对睡眠的影响 万拉法新可使总的睡眠时间减少，觉醒时间增加，总的快波睡眠时间（REM）缩短，此效应与TCA相似。虽然阻断抑郁病人REM睡眠可产生缓慢而持久的症状改善，但同时也导致了部分患者出现睡眠障碍。
4.5 撤药反应 长期服用万拉法新，突然停药会出现撤药反应，一般在停药后24小时发生，主要症状为恶心、腹泻、头晕、头痛、失眠、噩梦等，故停药时应逐渐减量。不过撤药反应在2周内会自动消失。
5 小结
万拉法新XR不同于传统抗抑郁药、选择性5-HT再摄取抑制剂及传统抗焦虑药物，其独特的作用机制决定了此药在治疗GAD患者方面比上述三类药物有更好的疗效及较低的不良反应。此外，万拉法新XR能减少CAMP的释放，因而引起肾上腺素β受体快速下调作用，而TCA则需长期服药才有此效应。万拉法新XR对肾上腺素β受体的快速下调作用可能与其起效快有关。许多GAD患者要求治疗6个月以上阻止复发，且GAD患者较高的共病率给治疗也带来了一定的困难。而万拉法新XR不阻断M胆碱能、组胺能和肾上腺素能受体，也不抑制快钠通道，具有广泛的治疗指数。其耐受性及安全性都较为优秀，同时还降低了引起药效学相互作用的风险，已经成为治疗GAD患者的首选用药。
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作者单位：武汉市精神卫生中心，湖北 武汉 430022