强迫症病因学研究的新进展

【关键词】  强迫症

    强迫症是以强迫观念，强迫冲动或强迫行为等强迫症为主要表现的神经症。人群患病率在1%~3%左右。强迫症的病因至今未明，遗传因素，免疫因素与强迫症发病有关联。现对有关研究进展作一综述。

    1  遗传因素

    研究显示强迫症具有家族遗传聚集性，患者家属中强迫症及亚临床强迫症患病率较普通人群高10%~20%［1］。双生子研究显示，强迫症单卵双生子同病率为65%~85%，双卵双生子同病率为15%~45%［2］。在神经生化方面。推测强迫症患者存在中枢5-羟色胺（5-HT）功能下降还可能与多巴胺(DA)能亢进有关，许多学者运用分子遗传技术对5-HT及儿茶酚胺（CA）等神经递质相关基因与强迫症的关系进行了研究。

    1.1  强迫症与5-HT类基因的关系  5-HT转运蛋白（5-HTT）基因是强迫症的侯选基因之一，其中启动因子区域44bp 插入/缺失多态性（5-HTTLPR）该多态性影响基因的转录活性。Cavallini等研究发现强迫记数和强迫仪式动作与5-HTTLPR多肽性的L等位基因有正相关趋势，伴有抽动障碍的强迫症患者的强迫记数和强迫仪式动作与L/L基因正相关［3］。McDougle 等发现5-HTLPR多态性的L等位基因与强迫症正相关(P<0.03)，与选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）的疗效呈负相关［4］。但该基因多态性与强迫症的相关性未得到其他三个研究小组的证实［5-7］。国内王振等的研究显示：5-HTLPR多态性的L/L基因型与强迫症显著正相关，将患者组进一步分为伴和不伴强迫人格障碍组，不伴强迫人格组L/L基因和L等位基因频率显著高于伴强迫人格组（P<0.01）;STIN多态性的10等位基因和12/10基因型与强迫症正相关，不伴强迫人格组12/10基因型和10等位基因频率显著高于强迫人格组和健康对照组（P<0.01）［8］。作者推测，有强迫人格和无强迫人格患者可能有不同发病机制。

    5-HT2A受体基因定位于染色体13q14-21,目前共发现5种多态性。有研究发现中国人群中Gillesdela Tourette综合征共病强迫症的患者该基因静态多态性102T/C的102L/L的基因型和102C等位基因的频率高于对照组［9］。Nicolini［10］等和 Frisch［11］等未发现5-HT2A受体基因的多态性与强迫症有关。

    1.2  强迫症CA类基因的关系  儿茶酚胺氧位甲基转移酶(COMT)是CA降解过程的关键酶之一，其活性有直接影响CA的灭活。COMT基因编码区上第158个密码子可能出现G与A的置换，导致COMT酶活性降低3~4倍。Karayiorgou［12］等对该基因多态性的两种等位基因H(Val158),L(Met158)和三种基因（H/H、H/L、L/L）进行了研究，发现基因L（使酶活性降低的等位基因）和L/L基因型与高加索人强迫症易怒性呈显著正相关，尤其是男性患者。Alsobrook等［12］的研究却显示L等位基因与女性强迫症患者呈正相关，与男性患者却无相关性。Schindler等［14］在北美人群中的研究没有发现COMT基因的某一等位基因与强迫症相关，但发现L/L纯合基因型与强迫症正相关。Neihaus等［15］对非洲人群进行调查发现COMT基因多态性与强迫症相关，结果显示非洲强迫症患者COMT基因H/L基因型比预期的常见。王振等［16］的研究显示强迫症患者COMT基因的等位基因与基因型分布与健康对照组无异常，将患者分为强迫动作、强迫思维和混合组。发现强迫动作组和强迫思维组患者的基因型分布存在显著差异，H/L基因型多见于强迫动作患者，纯合子多见于强迫思维患者。以上资料提示COMT基因可能参与强迫症的发病，不同人种间的结果差异可能与几种间基因频率分布不同有关。

    2  免疫因素

    2.1  强迫症与链球菌感染  swedo等［17］观察小舞蹈病患者常常有强迫症状，而小舞蹈病是链球菌感染后的自身免疫造成的。他们报道了2例儿童强迫症起病及加重与近期链球菌感染有关运用免疫调整治疗后，症状立即好转。Asbahr等［18］评价了30例患小舞蹈病的风湿热儿童及20例未患小舞蹈病的风湿热儿童，发现在前者21例强迫症突然出现并且在风湿热起病2个月时达到了高峰，后者无一例出现。Swedo等［17］又描述了一组小儿强迫症患者感染A组β溶血性链球菌（GABHS）后，强迫症状恶化。Allen等［19］报道了4例小儿强迫症/Tourette综合征患者经过泼尼松，免疫球蛋白及血浆置换治疗后症状得到改善。Giedid等［20］报道一男孩感染GABHS后，强迫症状恶化。经过血浆置换治疗后，磁共振成像（MRI）显示基底核恢复正常。上述研究表明：与链球菌感染有关的小儿自身性免疫神经精神疾病（PANDAS）的一些亚型如强迫症和Tourette综合征可能是抗链球菌抗体与基底核发生交叉免疫反应造成的。

    2.2  强迫症与免疫细胞  Marazziti等［21］比较成人强迫症患者与正常者对照免疫细胞的差别，结果发现强迫症患者其CD8+ （Ts细胞）明显增多，而CD4+(Th细胞)明显减少，CD4+/CD8+比例降低。没有发现强迫症严重程度与免疫细胞之间的联系。惊恐障碍患者CD4+ 也降低，强迫症与之有相同的异常表现，这说明Th细胞与精神病性焦虑有关。但Barber等［22］检测了慢性强迫症患者急性发作期的T 细胞亚群没有发现任何改变，治疗前后都如此，然而样本只有7例。另有研究比较了抑郁症与强迫症的自然杀伤细胞（NK），发现抑郁症与男性强迫症患者的 NK升高，用5- HT阻滞剂治疗后，症状缓解，但只有抑郁症患者的NK恢复正常。男性强迫症患者的NK持续升高，这可能反映了强迫症的一个特征，或症状的减少并不是真正的缓解，但为什么只有男性强迫症患者的NK升高明显，其机制尚不清楚［23］。

    以上对强迫症发病与遗传学、免疫学的相关性研究做了一些简要综述。但是研究尚不成熟，许多研究并未得出相同结论，甚至有矛盾之处，可以推测强迫症的病因是多因素的，遗传因素，免疫因素只是其中因素之一。至于遗传因素，免疫因素如何在强迫症的发病过程中发挥作用，需要进一步研究。但是以上研究对强迫症的病因学研究提供了新的启示，并为其诊断和治疗提供了新的途径。

【参考文献】
  ［1］ Nestade G,Lan T,Samuels J,et al. A family study of obsessive compulsive disorder［J］. Arch Gen Psychiaty,2000,57:358.

［2］ Jonnal A,H,Gardner CO,Prescott CA,et al. Obsessive and compulsive symptoms in ageneral popution sample of female twins［J］.Am J Med Genet,2000,96:791.

［3］ Cavallini MC,Di Bella D,Siliprandi F,et al. Exploratory factor analysis of obsessive-compulsive patients and association with 5-HTLPR polymorphism［J］.Am J Med Genet,2002,114(3):347.

［4］ McDougle CJ,Epperson CN,Price LH,et al. Evidence for linkage diseqilibrium between seroyonin transporter protein gene (SLC6A4)and obsessive-compulive disorder［J］.Mol Psychiaty,1998，3:270.

［5］ Di Bella D,Erzegovesi S,Cavallini MC， et al . Obsseive-Compulsive Disorder,5-HTTLPR polymorphism and treatment response［J］.Pharmacogenomics J,2002,2:176.

［6］ Camarena B,Rinetti G,Gruz C,et al. Association study of the sertonen transporter gene poly morephism in obsessive -compulsive disorder［J］.Int J Neuropsychopharmacd,2001,4:269.

［7］ Kinner CJ,Niehaus DJ,Moolman- smook JC,et al. Obsessive-compulsive disorder and the promoter region polymorphism (5-HTTLPR) in the serotonin transpoeter gene(SLC6A4):a negative association study in the Afrikaner populaion［J］.Int J Neuropsychopharmacol,2000,3:327.

［8］ 王 振，肖泽萍，江三多，等.5-羟色胺转运体基因多态性与强迫症临床特征的关联分析［C］.中华医学会精神病学会第五次全国学术年会论文集.上海，2003：96.

［9］ 黄 颐，刘协和，李 涛，等.5-HT102T/C 多态性与Tourette 综合征的病历对照及核心家系关联分析［J］.中华医学遗传学杂志，2001，18：11.

［10］ Nicolin H,Gruz C,Camarena B,et al. DRD2,DRD3 and 5-HT2A repeptor genes polymorphisms in obsessive-compulsive disorder［J］.Mol Psychiaty,1996,1161:461.

［11］ Frisch A,Michaelovsky E,Rockah R,et al. Association between obsessive-compulsive disorder and polymorphisms of genes encoding components of the serotontic and dopamineric pathways［J］.Eur Neuropsychopharmaul,2000,10(3):205.

［12］ Karayiorgou M,Altemus M,Galke BL,et al. Genotype determining low catechol-o-methyltransferase activity as a risk factor for obsessive-compulsive disorder［J］.Pra Natl Acid Sci USA,1997,94:4572.

［13］ Alsobrook JP 2nd, Zohar AH, Leboyer M,et al. Association between the COMT Locus and obsessive-compulsive disorder in females but not males［J］.Am J Med Genet,2002,114:116.

［14］ Schindler KM, Richter MA, Kennedy JM,et al. Association between homorygosity at the COMT gene Locus and obsessive-compulsive disorder［J］.AM J Med Genet,2000,96:721.

［15］ Neihaus DJ,Kinnear CJ,Corfield VA,et al. Association between a catechol-o-methyltransferase polymorphism and obsessive compulsive disorder in the Afrikaner population［J］.J Affect Disord,2001,65(1):61.

［16］ 王 振，肖泽萍，江三多，等.儿茶酚-邻-甲基转移酶基因多态性与强迫症临床特征的关联分析［C］.中华医学会精神病学会第五次全国学术年会论文集，上海，2003：171.

［17］ Swedo SE, Leonard HL, Garvey M,et al. Pediatric autoimmune neuropsychiatriic disorders associated with streptococcal infections(PANDAS):a clinical of the first fifty cases［J］.Am J Psychiatry,1998,155:264-271.

［18］ Asbahr FR, Negrao AB, Gentil V, et al. Obsessive-compulsive and related symptoms in children and adolescents with rheumatic fever with and without chorea: : a porspective 6 month study［J］.Am J Psychiatry, 1998,155:1122-1124.

［19］ Allen AJ, Leonard HL, Swedo SE. Case study : a new infection-triggered autoimmune subtype of pediatrics OCD and Tourette's syndrome［J］.J Am Acad Child Adolesc Psychiatry,1995,34:307-331.

［20］ Giedd JN, Rapoport JL, Leonard HL, et al. Case study : acute basal ganglion enlargement and obsessive-compulsive symptoms in an adolescent boy［J］.J Am Acad Child Adolesc Psychiaatry,1996,35:913-915.

［21］ Marazziti D, Presta S, Pfanner C, et al. Immunological alternation in adult obsessive-compulsive disorder［J］.Biol Psychiatry,1999,46:810-814.

［22］ Barber Y, Toren P, Achiron A, et al. T cell substes in obsessive-compulsive disorder［J］.Neuropsychobiology,1996,34:63-66.

［23］ Ravindran AV, Griffiths J, Merali Z. Circulating lymphocyte subsets in obsessive-compulive disorder, major depression and normal control［J］.J Affect Disorder,1999,52:1-10.

作者单位：天津安宁医院，天津 300300