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【摘要】 目的：探讨齐拉西酮对精神分裂症患者QTc间期延长的影响。方法：将97例精神分裂症患者分为研究组及对照组，分别使用齐拉西酮及利培酮治疗，在用药前及用药后第1、2、4、8周分别检查心电图，比较两组的QTc间期。结果：(1)齐拉西酮组与利培酮组用药后的QTc间期都较基线有所延长，齐拉西酮显著高于基线(P<0.01)，而利培酮则无统计学意义(P>0.05)，反映出齐拉西酮对QTc延长的影响强于利培酮；(2)两组内部用药后复查4次心电图，QTc结果之间的差异均无统计学意义(P>0.05)，反映出两种药物对QTc间期的影响与疗程关系并不明显；(3)两组QTc间期均无达到异常标准的病例。结论：齐拉西酮使心电图QTc延长强于利培酮，虽然QTc延长的程度在正常参考值范围内，仍需临床医生给予关注。
【关键词】 齐拉西酮；精神分裂症；心电图，QTc间期
A control study of QTc interval prolongation caused
by ziprasidone in schizophrenia
WANG Li, ZHONG Wei
(Panyu Qishan hospital of Guangzhou, Guangdong 511483,China)
【Abstract】 Objective：To explore the side effect of ziprasidone on QTc interval prolongation. Methods:97 cases with schizophrenia were divided into study group and control group. The two groups were respectively treated by single ziprasidone or risperidone. The cases were respectively examined with electrocardiograms before and after the treatment in 1st, 2nd, 4th, and 8th week. Then the data of QTc interval were compared between the two groups.Results: (1) QTc interval after the treatment was prolonged than that after the treatment in two groups. And it was significant prolonged than the baseline in ziprasidone group (P<0.01), but in risperidone group the statistical differences was not found between QTc interval after the treatment and the baseline (P>0.05). These shown the effect of ziprasidone on QTc interval prolongation was stronger than risperidone. (2) In the interior of two groups, the statistical differences were not found among 4 times QTc intervals after the treatment (P>0.05). It shown the relationship was not compact between QTc interval prolongation caused by ziprasidone or risperidone with the course of treatment. (3) In two groups, there was no case of QTc interval was above normal range.Conclusions: Ziprasidone to cause QTc interval prolongation is stronger than fisperidone. Although the extent of QTc interval prolongation is in the normal range, clinical doctors still pay particular attention to QTc interval prolongation caused by ziprasidone.
【Key words】Ziprasidone; Schizophrenia; Electrocardiograms (ECG); QTc interval
齐拉西酮(Ziprasidone)作为一种新型非典型抗精神病药，2001年被美国FDA批准用于治疗精神病［1］，国外研究显示其对精神分裂症有很好的疗效及安全性［2］，但也有文献报道齐拉西酮可以引起QT／QTc间期延长，与其他非典型抗精神病药物的临床研究比较显示：齐拉西酮比其他药物延长的间期多4～9 ms(但比硫利达嗪约少14 ms)［3］。本文通过对47例使用齐拉西酮治疗的精神分裂症患者在用药后跟踪检查心电图，同时将使用利培酮治疗的50例精神分裂症患者作为对照组，以了解齐拉西酮对精神分裂症患者QTc间期的影响。
1 资料与方法
1.1 研究对象
均来源于2007年4月至10月在我院入院的患者，符合CCMD-3关于精神分裂症的诊断标准，年龄在18～55岁之间，既往无心脏疾患，也无其它严重躯体疾病。
研究组47例，入院后单一服用齐拉西酮治疗，其中男性29例，女性18例，平均年龄（27.6±11.3）岁。对照组50例，入院后单一服用利培酮治疗，其中男性28例，女性22例，平均年龄（28.5±10.7）岁。两组患者均根据临床需要调整齐拉西酮或利培酮的剂量，齐拉西酮最大平均剂量为（112.75±46.34） mg／d，利培酮最大平均剂量为（4.86±2.53） mg／d。
1.2 方法
1.2.1 心电图检查方法
在用药前、用药后的第1、2、4、8周分别检查心电图。所使用的心电图机可直接报告QTc值，不需要人工将QT间期换算为QTc值。
QTc间期异常的判定标准：男性>450 ms、女性>470 ms，或在原基础上增加60 ms［4］。
1.2.2 统计学处理
采用统计分析软件进行t检验。
2 结果
2.1 QTc结果的组间比较
两组用药前基线QTc的差异无统计学意义(P>0.05)，两组用药后1、2、4、8周QTc值及相关统计指标的差异具有统计学意义(P<0.05)，反映出在对心电图QTc间期的影响方面齐拉西酮组强于利培酮组，见表1。表1 QTc结果的组间比较(略)
表1显示：齐拉西酮组平均使QTc延长（10.38±7.04） ms，利培酮组平均使QTc延长（2.10±4.92） ms，说明总体上两药物都使患者心电图QTc延长。齐拉西酮组最大值平均使QWc延长（20.60±8.11） ms，最小值则平均使QTc缩短（-0.68±8.48） ms，利培酮组最大值平均使QTc延长（13.16±8.40） ms，最小值则平均使QTc缩短（-8.20±7.38） ms，说明两药物对个体的影响并非都是延长，有时则是缩短。
2.2 QTc结果的组内比较
2.2.1 用药后QTc改变与基线QTc比较齐拉西酮组用药后4次复查心电图QTc及其平均值均显著高于基线QTc(P<0.01)，而利培酮组相关结果比基线QTc略增加，其差异则无统计学意义(P>0.05)。有关的统计学数据见表2。
2.2.2 用药后QTc改变与疗程的关系
两组内部用药后复查4次心电图QTc结果之间的差异均无统计学意义(P>0.05)，反映出两种药物对QTc的影响与疗程关系并不明显。有关的统计学数据见表2。表2 QTc结果组内比较的统计学数据(略)
2.3 两组用药后QTc延长的严重程度
两组资料中均无QTc间期达到异常标准的病例。齐拉西酮组QTc最高为445 ms(女性)，利培酮组QTc最高为432 ms(女性)。
3 讨论
QT间期代表心室去极化和复极过程，由于与心率成反比，常被通过各种计算转换成非心率依赖性的“校正”值，称作QTc间期。QT／QTc间期延长为心律失常，多数为显著的尖端扭转型(室性)心动过速(TdP)，TdP是介于室性心动过速与心室颤动之间的一种特殊类型的恶性心律失常，易发生猝死。据文献报道不少的精神药物可以延长QTc间期(包括利培酮)，尤其是齐拉西酮与其他几种非典型抗精神病药物比较延长QT间期的作用较强［4］，本文将齐拉西酮与在临床使用较广泛的利培酮对照，比较两者对QTc间期的影响。
本研究结果表明：两组都可以使患者的QTc间期较基线有所延长，齐拉西酮组平均使QTc延长(10.38±7.04) ms，利培酮组平均使QTc延长(2.10±4.92) ms，但两组间相比差异具有统计学意义(P<0.05)；且与基线QTc间期相比，齐拉西酮显著高于基线(P<0.01)，而利培酮则无统计学意义(P>0.05)。与多数研究的结果一致［1，3］，反映出在使心电图QTc延长方面齐拉西酮强于利培酮。
需要说明的是两种药物对个体的影响并非都是延长，有时则是缩短。两组在4次复查心电图结果中，都有QTc低于基线水平的现象。
抗精神病药物不良反应的出现与消失的时间通常与疗程有一定的关系，可以指导临床医生在特定的时间范围内密切关注，因此，本研究还进一步探讨了齐拉西酮与利培酮使QTc延长与8周的疗程的关系。统计结果表明：两组内部用药后复查4次心电图OTc结果之间的差异均无统计学意义(P>0.05)，反映出两种药物对QTc的影响与疗程关系并不明显。有文献报道齐拉西酮对QTc间期的影响一般出现在血药浓度峰值及其附近［5］，而口服齐拉西酮达峰时间为6～8小时，故本研究未发现在8周内QTc结果之间的显著差异，可能主要与此有关，尚待同行进一步证实。
据文献报道，如果QTc间期≥500～700 ms，则易发生TdP［1］，本研究资料中无一例QTc间期达到异常标准，齐拉西酮组QTc最高的为445 ms(女性)，说明临床意义不大，仅提示临床医生对QTc间期给予足够的关注。当然这种阴性的结果也可能与本研究的样本数较少有关。
【参考文献】
［1］汪春运.齐哌西酮的精神科应用［J］.国外医学精神病学分册，2005，32(1)：40-43．
［2］Tandon R，Harrigan EP，Zom SH．Ziprasidone：A novel antipsychotic with unique pharmacology and therapeutic potential［J］.Journal of Serotonin Research，1997,4：159-177．
［3］潘桂花，李华芳．新型抗精神病药-齐哌西酮［J］.中国新药与临床杂志，2003，22(12)：746-750．
［4］张凤琴，彭健，张克坚．对新药研发中致QTc间期延长药物的思考［J］.中国新药杂志，2004，13(3)：193-197．
［5］Harrigan EP,Miceli JJ，Anziano R，et al．Arandomized evaluation of the effects of six antipsychotic agents on QTc，in the absence and presence of metabolic inhibition［J］.J Clin Psycho-pharmacol，2004，24(1)，62-69．
作者单位：(广州市番禺区岐山医院，广东 广州 511483)