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【摘要】 目的：比较齐拉西酮、利培酮口服液与氟哌啶醇治疗精神分裂症急性期兴奋激越的疗效及安全性。方法：齐拉西酮30例，剂量范围20～100 mg/d；利培酮口服液组29例，剂量范围1～6 mg/d；氟哌啶醇30例，剂量范围5～30 mg/d， 用PANSS及TESS评定疗效和不良反应，观察期2周。 结果：齐拉西酮和利培酮口服液组 PANSS兴奋激越因子总分减分率在第1周末及第2周末稍差于氟哌啶醇组，在针对每个兴奋因子方面三组药物各有优势，但齐拉西酮和利培酮口服液组的药物不良反应显著低于氟哌啶醇组。结论：齐拉西酮和利培酮口服液治疗精神分裂症伴兴奋激越症状患者疗效较肯定,不良反应较小,安全性好。
【关键词】 齐拉西酮；利培酮口服液；氟哌啶醇；精神分裂症；兴奋激越
A controlled study of Ziprasidone, Risperidone and Haloperidol in the treatment of the acute phrase of schizophrenia
TU Zhe-ming，DENG Xiao-peng，LIU Sheng-huang， et al
（Jingzhou mental health center, Hubei 434000, China）
【Abstract】 Objective：To compare the efficacy and safety of Ziprasidone, Risperidone and Haloperidol in the treatment of the acute phrase of schizophrenia. Methods:30 cases were treated with Ziprasidone in a regimen of 20～100 mg/d, 29 cases were treated with Risperidone in a regimen of 1～6 mg/d and 30 cases were treated with haloperidol in a regimen of 5～30 mg/d. PANSS and TESS were used to measure the efficacy and safety for 2 weeks.Results: It was found that the total efficacy of olanzapine in treating the acute phrase of schizophrenia was similar to haloperidol. The olanzapine group was superior to the haloperidol group in the first (t=3.16,P﹤0.05) and second week(t=3.59,P﹤0.05) of PANSS Excited Components' subtraction. The Ziprasidone and Risperidone group had significantly fewer side effects. Conclusions: Ziprasidone and Risperidone show a satisfactory effect and safety in treating the acute phrase of schizophrenia.
【Key words】Ziprasidone; Risperidone; Haloperidol; Schizophrenia; Acute phrase of schizophrenia
《中国精神分裂症防治指南》指出精神分裂症兴奋激越的一线治疗包括:①注射典型抗精神病药物；②口服非典型抗精神病药物合并注射苯二氮类药物［1］。近年来,由于典型抗精神病药物不良反应明显，用于治疗精神分裂症急性期兴奋激越症状日益减少，而将非典型抗精神病药用于处理精神分裂症急性期兴奋激越症状的方法日益受到关注。本研究以氟哌啶醇作对照，评价非典型抗精神病药物齐拉西酮、利培酮口服液对精神分裂症急性期兴奋激越治疗的临床疗效和安全性。
1 对象和方法
1.1 研究对象
本研究对象均为湖北省荆州市精神卫生中心2007年7月1日至12月30日期间住院患者，且获得受试者、家属、监护人或法定代理人的知情同意。入组标准：年龄16～60岁，性别不限。符合《中国精神障碍分类与诊断标准》（第三版）中精神分裂症或分裂样精神障碍的诊断标准，伴有兴奋激越症状，入组前1周内未使用抗精神病药及镇静催眠药；入组时PANSS（1～7分制）总分≥60分，PANSS中的兴奋（P4）、敌对性（P7）、紧张（G4）、不合作（G8）、冲动控制障碍（G14）五项目总分≥15分，并且上述五项目中至少有一条≥5分；无严重躯体疾病；无酒精或药物滥用；非妊娠、哺乳期妇女。共89例，入组时用随机数字表法分为三组。其中氟哌啶醇组30例：男15例,女15例 ,年龄19～35岁 ,平均 (28.1±5.3)岁;病程 2月～11年 ,平均 (1.9±3.0)年；平均住院次数为（1.1±1.8）次。齐拉西酮组30例：男16例 ,女14例,年龄18～38岁 ,平均 (26.2±5.9)岁;病程2月～10年 ,平均(3.6±3.3)年；平均住院次数为（0.9±1.1）次。利培酮口服液组29例：男 15例 ,女 14例,年龄 14～39岁 ,平均 (25.9±7.3)岁;病程 1月～10年 ,平均(2.3±2.7)年；平均住院次数为（0.8±1.0）次。三组入组时在病程，年龄，男、女比例方面差异无显著性 (P>0.05)。
1.2 方法
1.2.1 研究设计
按受试者入组的先后顺序用随机数字表法进入齐拉西酮组、利培酮口服液组与氟哌啶醇组，进行2周的治疗观察。
1.2.2 药物选择
齐拉西酮选用重庆圣华曦药业有限公司生产的力复君安针剂和片剂。利培酮口服液选用西安杨森有限公司维思通口服液。氟哌啶醇选用上海信谊九福有限公司生产的片剂和江苏徐州莱恩有限公司生产的针剂。
1.2.3 治疗方法
由临床医生根据患者的病情选择药物剂量和剂型，但药物剂量必须在药物说明书所规定的范围。必要时可以合并使用氯硝西泮、东莨菪碱、安坦和心得安，不能合并使用其他抗精神病药、抗抑郁药和心境稳定剂。氟哌啶醇组平均终末剂量为（12.8±2.4）mg，齐拉西酮组平均终末剂量为（104.0±18.5）mg，利培酮口服液组平均终末剂量为（4.2±0.6） mg，观察期两周。
1.2.4 疗效评定
观察期间由长期从事精神科临床工作的执业医师进行量表评定，一致性良好（Kappa值=0.89）。在治疗前和治疗后2小时、24小时、2天、3天、5天、7天、14天分别进行PANSS-兴奋激越五项目评分，兴奋激越的疗效以PANSS-兴奋激越五项目总分和单项目的减分率评定。在治疗前和治疗后第7天、14天分别进行TESS量表评分以评定药物不良反应。
减分率计算公式：PANSS-兴奋激越五项目总分的减分率=（治疗前PANSS-兴奋激越五项目总分-治疗后PANSS-兴奋激越五项目总分）/（治疗前PANSS-兴奋激越五项目总分-5）×100%；PANSS单因子减分率=（治疗前PANSS单因子分-治疗后PANSS单因子分）/（治疗前PANSS单因子分-1）×100%。
1.2.5 实验室检查
入组时、第7天、第14天分别做一次血常规、肝功能、心电图。
1.2.6 统计方法
统计方法采用 SPSS 11.0统计软件对数据进行方差分析（F检验）。
2 结果
2.1 PANSS-兴奋激越五项目疗效分析
通过对PANSS兴奋激越五项目总分进行减分率的换算,进行方差分析（F检验）,发现在2小时末、24小时末、2天末、3天末、5天末、1周末及2周末三组减分率总体均数间差异均具有统计学意义。多重比较结果显示：2小时末利培酮口服液组优于氟哌啶醇和齐拉西酮组，而氟哌啶醇和齐拉西酮两组比较无显著性差异；24小时末，利培酮口服液组疗效相对优于氟哌啶醇、齐拉西酮组，且齐拉西酮组与利培酮口服液组间比较差异有统计学意义；2天末及3天末氟哌啶醇组疗效优于利培酮口服液组和齐拉西酮组，利培酮口服液组和齐拉西酮两组比较无显著性差异；第5天末及1周末三组药物疗效两两比较均有显著性差异，其中氟哌啶醇组优于利培酮口服液组，而利培酮口服液组优于齐拉西酮组；2周末氟哌啶醇组疗效优于利培酮口服液组和齐拉西酮组，利培酮口服液组和齐拉西酮组比较差异无显著性（见表1）。表1 三组间治疗前后PANSS-兴奋激越项目减分率比较（略）
2.2 PANSS-兴奋激越各因子的疗效分析
通过计算各兴奋因子在第1周和第2周末的减分率，进行F检验发现三组间P7（敌对性）因子减分率在1周末及2周末的总体均数比较差异无统计学意义(P>0.05)，其余各兴奋因子在各时段的比较均有统计学意义，具体分析如下：
在第1周末， P4（兴奋）因子减分率在任两组间总体均数差异均具有统计学意义(P<0.05),其中氟哌啶醇组最高，齐拉西酮组次之, 利培酮口服液组最低；紧张（G4）因子减分率仅在氟哌啶醇和齐拉西酮两组间比较差异有统计学意义(P<0.05)，氟哌啶醇组相对最高；不合作（G8）因子减分率在任两组间总体均数差异均具有统计学意义(P<0.05),其中氟哌啶醇组最高，利培酮口服液组次之, 齐拉西酮组最低；冲动控制障碍（G14）因子减分率仅在利培酮口服液和齐拉西酮两组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，氟哌啶醇组相对最高（见表2）。表2 三组间PANSS-兴奋激越各因子在第1周末减分率比较（略）
在第2周末， P4（兴奋）因子减分率在任意两组间总体均数差异均具有统计学意义(P<0.05),其中氟哌啶醇组最高，齐拉西酮组次之, 利培酮口服液组最低；紧张（G4）因子减分率仅在氟哌啶醇和齐拉西酮两组间比较差异有统计学意义(P<0.05)，氟哌啶醇组相对最高；不合作（G8）因子减分率仅在氟哌啶醇和利培酮口服液两组间比较差异有统计学意义(P<0.05)，氟哌啶醇组相对最高；冲动控制障碍（G14）因子减分率仅在氟哌啶醇和利培酮口服液两组间比较差异有统计学意义(P<0.05)，利培酮口服液组相对最高（见表3）。表3 三组间PANSS-兴奋激越各因子在第2周末减分率比较（略）
2.3 药物不良反应比较
观察期内氟哌啶醇组每例均合并使用东莨菪碱或安坦,在第1周末TESS评分为3.60±1.03,第2周末TESS评分为2.60±1.03, 齐拉西酮组有8例合并使用心得安,3例合并使用其他药物,在第1周末TESS评分为0.97±2.28,第2周末TESS评分为1.50±1.81, 利培酮口服液组有18例合并使用安坦, 在第1周末TESS评分为1.03±1.20,第2周末TESS评分为0.93±0.84,行F检验, 在第1周末和第2周末氟哌啶醇组TESS评分均显著高于齐拉西酮组和利培酮口服液组,差异有统计学意义(P<0.05)， 从TESS量表具体情况看表现在肌强直、震颤、口干、扭转痉挛等多个方面；齐拉西酮组和利培酮口服液组之间总体比较无统计学差异，但齐拉西酮组主要不良反应表现为静坐不能和心动过速两方面，而利培酮口服液组则主要表现为震颤和心动过速两方面，使用相关药物后均可有效改善，氟哌啶醇组每例均出现不同程度的EPS而合并使用安坦或东莨菪碱,齐拉西酮组有8例合并使用心得安对抗焦虑反应,3例合并使用其他药物, 利培酮口服液组有10例出现EPS而合并使用安坦。三组药物在使用前后的血常规、肝功能和心电图结果均未发现异常（见表4）。表4 三组间TESS不良反应发生率的比较（略）
3 讨论
精神分裂症急性发作期,除了幻觉和妄想外,常伴有拒绝合作、敌对和攻击行为等兴奋激越现象,对患者、他人和社会都具有一定的危险性，同时使患者丧失对治疗的依从性，给治疗及管理带来困难,导致住院时间延长,影响整个治疗进程，因此精神分裂症急性期兴奋激越的治疗力求迅速、有效、安全，以期平稳过渡到疾病的巩固治疗阶段。以前临床医生常常习惯使用高效价典型抗精神病药的快速神经阻滞剂化（rapid neuroleptization）来控制急性兴奋症状，观察发现，这些方法具有较多缺点，例如锥体外系不良反应明显、耐受性差等，常弊大于利。如大量肌注氟哌啶醇（30～100㎎/d），该方法在迅速控制患者兴奋症状方面被证明有效［2］。但近来的研究和临床已日渐少用［3］。非典型抗精神病药物疗效肯定、不良反应少、耐受性好,如有研究提示［4，5］利培酮口服液与氟哌啶醇对精神分裂症的疗效相似,两药对急性期兴奋激越症状控制无明显差异；国外也有研究表明［6，7］甲磺酸齐拉西酮对减少精神病患者的急性激越行为起效迅速，而不产生极度镇静、焦虑、急性肌张力异常或急性肌张力反应。
本研究的患者在多个时点接受了观察指标的评估。结果显示，在总体控制急性期兴奋激越症状方面：在2小时末利培酮口服液组最优，而氟哌啶醇和齐拉西酮两组比较无差异性；24小时末齐拉西酮组与利培酮口服液组间比较差异有统计学意义,其余任两组间总体均数比较差异均无统计学意义，但利培酮口服液组疗效相对较好；在2天末及3天末氟哌啶醇组疗效最优，利培酮口服液组和齐拉西酮两组比较无差异性；在第5天末及1周末三组药物疗效两两比较均有差异性，其中氟哌啶醇组最优，利培酮口服液组次之，齐拉西酮组最低；在2周末氟哌啶醇组疗效最优，利培酮口服液组和齐拉西酮组比较无差异性，可能与利培酮口服液和齐拉西酮起效相对较慢有关，可做进一步研究。2周的研究结果同样显示，在第2周末， P4（兴奋）因子减分率在任意两组间总体均数差异均具有统计学意义,其中氟哌啶醇组最高，齐拉西酮组次之, 利培酮口服液组最低；紧张（G4）因子减分率在氟哌啶醇和齐拉西酮两组间比较差异有统计学意义外，其余任意两组间比较差异均无统计学意义，氟哌啶醇组相对最高；不合作（G8）因子减分率在氟哌啶醇和利培酮口服液两组间比较差异有统计学意义外，其余任意两组间比较差异均无统计学意义，氟哌啶醇组相对最高；冲动控制障碍（G14）因子减分率在氟哌啶醇和利培酮口服液两组间比较差异有统计学意义外，其余任意两组间比较差异均无统计学意义，利培酮口服液组相对最高。
本研究还显示，氟哌啶醇组每例均出现不同程度的EPS而合并使用安坦或东莨菪碱,齐拉西酮组有8例合并使用心得安对抗焦虑反应,3例合并使用其他药物, 利培酮口服液组有10例出现EPS而合并使用安坦；在第1周末和第2周末氟哌啶醇组TESS评分均显著高于齐拉西酮组和利培酮口服液组,故从药物不良反应上来看氟哌啶醇组明显高于齐拉西酮组和利培酮口服液组。
目前治疗精神分裂症急性期兴奋激越症状需要考虑以下因素：可有效控制急性兴奋激越和各种精神病性症状，由急性期过渡到后续治疗方便、不易导致病情波动，耐受性好，安全性高，不良反应少，患者愿意依从，利于全病程治疗。本研究表明维思通口服液和齐拉西酮治疗急性期兴奋激越的疗效显著，且不良反应少。齐拉西酮是唯一一个既有针剂又有片剂非典型抗精神病药，使用方便；而维思通口服液是目前唯一的抗精神病药口服液制剂，给药方便。特别适合拒绝服药的急性期患者，无色无味，可以掺入除酒精、茶、可乐之外的任何食物中，便于患者尽早与医生建立医患同盟合作关系，为后期治疗奠定了基础。从资料看这两种药物各有利弊，利培酮口服液在控制紧张（G4）因子、不合作（G8）因子和冲动控制障碍（G14）因子方面要相对优于齐拉西酮；齐拉西酮在控制P4（兴奋）因子上优于利培酮口服液，在控制P7（敌对性）因子上两者疗效相当，故我们在临床选择药物的时候可依据患者具体的兴奋激越症状来有针对性的进行选择。
综上所述，我们认为维思通口服液和齐拉西酮对精神分裂症急性期的兴奋激越的疗效肯定，且安全性好，值得推广，同时临床医生可根据病情的具体情况进行药物选择。而氟哌啶醇对精神分裂症急性期的兴奋激越虽然疗效显著，但其所致的锥体外系不良反应（EPS）十分常见,且可诱发药源性激越，建议不作为首选药物。
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作者单位：湖北省荆州市精神卫生中心，湖北 荆州 434000