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【关键词】 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌
2007年10月18日《美国医学会杂志》（the Journal of the American Medical Association, JAMA）刊登了一份政府调查报告称，被称为“超级病菌”的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（Methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA）在美国国内正呈蔓延趋势，每年预计有超过9万人严重感染这一病菌，死亡率为6.3/10万，专家警告说MRSA在美国每年致死的人数可能超过艾滋病。预防和控制MRSA感染已经成为各国医疗卫生机构和政府相关部门一项重大的任务。作为一种高度耐药、在医院和社区广泛传播的细菌，早在上个世纪70年代MRSA感染就引起我国相关领域研究者和医疗工作者的关注。根据《北京市医院感染监控管理系统》2007年1月至6月的数据表明，全市91所二级以上医院上报的10 157例医院感染病例中，4 134例标本病原学检测阳性，其中MRSA阳性标本10例（0.24%），死亡3例。根据卫生部全国细菌耐药监测网在2006至2007年间对84家医院的统计结果显示，国内医院MRSA的感染率平均在56%左右，个别医院甚至高达70%，而在重症监护病房（intensive care unit, ICU）中，MRSA的感染率比普通病房高出20%~30%。本文将从外科ICU中MRSA的及时发现、传播途径的切断、易感人群的保护以及目前MRSA感染的治疗等方面论述国内外相关研究的新进展。
1 MRSA的及时发现
人体是金黄色葡萄球菌的天然宿主，大约有30%~50%的健康成人体表有金黄色葡萄球菌定植，其中有10%~20%是永久定植，其中包括甲氧西林敏感和耐药的金黄色葡萄球菌。定植率高的人群主要包括1型糖尿病、静脉吸毒、血液病、获得性免疫功能缺陷或者是外科手术术后患者。另外，自20世纪中叶开始，国外流行病学调查显示，社区获得性MRSA感染也在日渐增多［1,2］。所以，即便是来自急诊室和社区的患者，也可能携带有MRSA。研究显示，ICU新入患者的MRSA定植率为11.9%［3］，这些MRSA可能通过患者、家属、医护人员的相互密切接触进行传播，对于术后患者将是一个极大的威胁。有研究证据表明，对所有新入患者进行MRSA筛查有利于减低医院内MRSA感染的发生率［4,5］。关于这方面的有利证据有来自于各个病房、医院甚至地区和国家的单独或者多中心研究。虽然在研究中，对MRSA感染的控制除了筛查以外，还包括其他一系列措施（如规范化洗手、隔离措施以及抗生素的合理应用等等）［6,7］，但是新入患者的MRSA筛查，作为一个独立的有利因素已经被许多感染管理机构认同并推广到各个医院成为感染管理控制的法规条例［7,8］。目前在我国，一般使用琼脂培养基对患者鼻前庭拭子培养作为筛查的手段，这种方法的敏感性在80%以上［3］。
作为一个新的花费不低的措施，如此大力的推广引起了各国专家和研究者的热烈讨论。最近开始出现一些研究认为对所有新入患者进行MRSA筛查并没有预期的益处［9，10］。研究认为，相对于MRSA筛查阳性的患者，那些筛查结果阴性的患者将可能受到医务工作者的忽略［11］，并且非感染相关的并发症随之增多（例如褥疮、电解质失衡等）［12］。患者更容易产生焦虑、抑郁的情绪并且对医院产生不满［13］。而且由于携带MRSA的患者需要单独隔离，在有限的空间内，医院接收患者的能力下降了。
实施该措施的花费也是相对昂贵的［14］。微生物检验室是进行MRSA筛查最重要的部分。对所有新入患者进行MRSA筛查并及时回报结果给临床医师将会大大增加检验室工作人员的工作量。在我国绝大部分医院目前只能使用琼脂培养基进行培养，拭子、培养基的使用量以及医疗废物数量也会大大增加。增加的人力物力将会增加医疗费用的开支［15］。在国外，在检验速度上可能具有优势的分子生物学技术开始逐渐应用于MRSA的筛查，但是大多数实验室在夜间和休息日不能使用该项检测，而标本却不能保存较长的时间［9］。而且这种方法的花费更加昂贵，目前在我国并不可行［16］。由于包括我国在内的大多数国家仍然采用培养基培养的方式进行筛查，受这种方法的敏感性和时效性影响，95%的患者接收的隔离措施被延迟了或者是不必要的［17］。
2 传播途径的切断
MRSA传播的主要方式是通过人与人之间的接触［18］，不过也可以通过空气传播。对发生MRSA定植或感染的患者进行单间或人群隔离是减少细菌播散的常用手段。在ICU病房中，隔离措施一般包括将携带MRSA的患者安置在单独的房间，分配专门的护士，使用隔离衣、一次性手套、口罩等。但是即便是在ICU病房，做到将每位携带MRSA的患者进行单间隔离也并不容易。尤其是在我国的医院，病床数、病区面积的不足限制了单间隔离措施的实施。而且，与MRSA的筛查类似，许多研究中隔离措施往往是包括在一系列感染管理措施中，而不是作为独立的因素来讨论［19,20］。2004年，《British Medical Journal 》发表了一项关于隔离措施的荟萃分析，结果显示以往的研究由于设计缺陷、方法不妥或者样本量不足等各种原因，都不能有力的证明隔离措施的有效性，反而能看出实施隔离措施使医院和患者承担了更高的医疗费用［21］。2005年1月，《Lancet》发表了一篇英国伦敦大学医院的研究［22］，在Cepda领导的这项研究中，研究者对在ICU病房隔离或不隔离MRSA感染或定植患者对预防MRSA传播进行了评估，该项研究在两家教学医院进行，研究中不对患者进行单间或人群隔离（除非患者携带有其他多重耐药或需向上申报的病原体）。自始至终，医务人员遵守标准的预防措施及手部卫生指南，并对其依从性进行监察。结果显示，在对患者进行隔离和不隔离期间，患者的特征及MRSA的阳性率均相似。在不对患者进行隔离的期间，MRSA的传播并未增加。在隔离与不隔离期间，任何特殊MRSA菌株的传播也未发生改变。在Bootsma的研究中，如果没有与其他感染控制措施结合使用，单独使用隔离措施也被证明是无效的［23］。
相对简单易行的对医务人员与患者接触所导致MRSA感染播散进行控制的措施，一直是控制MRSA播散最重要的措施。关于医务人员MRSA定植率的研究比较少，国外研究中的定植率大约为16.5%［3］。我国有研究发现，在医务人员的手、工作服MRSA检出率分别为71.8%和6.7%［24］，医务人员导致的细菌感染占医源性感染的30%［25］。使用普通肥皂的洗手方式不能完全清除手上的暂居菌，目前文献多推荐用氯己定70%乙醇溶液作为手部消毒剂［26］。
但是目前洗手依从率较低，洗手合格率也较低，原因有多方面。有缺少相应的洗手设备，如缺少擦手巾或取用不便，缺乏合格的干手条件，或者是工作忙、洗手槽少、肥皂洗手会造成皮肤刺激、干燥或认为洗手不切合实际等［27］，因此洗手依从率观察到仅有40%左右，并且没有恰当的干手设施,常有手的再次污染。我国的一个研究显示［28］，在改进医护人员洗手条件后，新的洗手设备的便利性、新鲜感使依从率升至70 %左右，相对应MRSA 感染率从平均16.9例/ 1 000人天/月降低到4.5例，但又反弹至23.8例，主要是由于新进护士和护工刚刚上岗，随之在加强洗手培训教育，强调其医院感染控制中的重要性后再度降低到9.9例。然而春节期间收治患者量增加和人员的相对短缺，使MRSA感染率升至23.1人天/月，3月份进修医护人员的更换使感染率再次上升到26.2 例/ 1 000人天/月，继续加强培训教育，合理安排人力，并专人不定期监督提高洗手依从性，MRSA感染的状况逐渐下降，稳定于之后的93例/1 000人天/月左右。因此，改进对医院获得性MRSA感染现状的认识，从认真洗手、隔离患者、有效消毒的环节，加强医院感染相关知识的继续教育，制订有效干预措施，才能控制MRSA感染的发生。强化手卫生，提高洗手依从性，可有效控制医院MRSA感染率，减轻抗生素压力和患者的经济负担，是简单有效的措施。
3 易感人群的保护
外科ICU中患者病情较重较复杂，绝大部分患者都需要接受抗生素治疗。长期大量抗生素的不合理使用，是导致患者发生MRSA感染最主要的因素之一。抗生素的使用与金黄色葡萄球菌耐药性的增长有直接关系，合理使用抗生素是预防获得性感染和MRSA传播的重要措施之一。应该建立ICU 抗生素使用及金黄色葡萄球菌耐药性监测制度，交替或循环使用抗生素。抗生素的循环使用策略即将使用中的一种或一类抗菌药物撤出，在以后的适当时机重新引进，其目的是在阶段性的停用后降低对该种(类)抗生素的耐药性，至少可以保持稳定状态［29］。ICU医师应掌握金黄色葡萄球菌对各类抗生素的敏感程度，尽可能明确诊断或采集有关标本后再进行抗菌治疗，依据药敏结果合理选择抗生素。
外科ICU的患者一般都接受了较大的手术，除外科伤口外，更有众多的各种管路进入各体腔或组织，皮肤黏膜屏障的完整受到破坏，可谓“体无完肤”，同时往往合并营养不良、免疫力低下等情况，机体抵抗力下降，细菌侵袭力相对增加，发生感染的机会也相应上升。因此手术伤口的良好迅速愈合，也是减少细菌感染的一个重要因素，不缝合的伤口感染葡萄球菌的机会相对要高［30］。
从诊治措施来看，ICU中各种侵入性医疗操作手段使用较频繁，如机械通气、气管切开、气管插管、留置导尿、鼻胃插管、深静脉置管。在患者体内留置外源性物质，大大损伤了白细胞的吞噬功能［31］。例如中心静脉置管（几乎每个术后患者都会接受的操作），管道会迅速被覆一层由血液内的有形成分（纤维连接蛋白、纤维蛋白原等）组成的薄膜，有利于葡萄球菌的定植和繁殖［32］。这些操作和治疗是救治患者所必须的，同时也损害了机体的正常防御机能，如果对急救器械及呼吸治疗用品消毒灭菌疏忽，留置导管时间过长，极易导致感染发生［33］。一项对老年病科ICU患者医院感染的调查显示，危险因素包括卧床、留置尿管、静脉置管、吞咽困难和肿瘤患者［34］。外科患者大多在手术前即开始留置导尿管，这是ICU患者尿路感染的最直接危险因素。据统计，留置导尿管每延长1 天，发生菌尿症的危险性增加5 %［35］。尽量减少侵入性监测及治疗手段，可以大大降低包括感染的发生。另外，在操作过程中严格遵守无菌规定，对MRSA感染患者使用过的管路彻底消毒或使用一次性物品，可以降低MRSA的感染率。另外，术后患者大多有从禁食、流食、半流食直到正常饮食的过程，如果在这一过程中发生误吸，进入呼吸道的葡萄糖成份是引起呼吸道MRSA感染的一个独立危险因素［36］。所以，在进食尽量保持半卧位，减少呛咳对于减少MRSA感染也很有帮助。
以上各种应用于控制MRSA感染发生发展的方法都各有利弊，甚至在一些研究中，某一种方法的单独应用并不能减少MRSA的感染率。但是感染控制是一个综合的理念，它包括了很多的内涵，在各国感染控制相关的指南中都是把各种措施结合在一起。研究证明，将MRSA筛查、隔离、强化洗手等措施结合起来，MRSA感染率有明显的下降。在荷兰，MRSA的极低感染率被认为和这些措施的严格实施以及抗生素的合理使用有密切的关系［37］。有人将这些方法概括为“发现并毁灭（Search & Destroy, S&D）”并在其他地区大力推行，的确也能大大降低了MRSA感染的发生率［23］。这些方法是否适用于我国国情，仍需进一步研究来证明。
4 关于治疗
人类与致病葡萄球菌的斗争已经进行了数十年，至今仍然难分胜负，新的耐药菌和新的抗生素都在不断出现。1942年发现青霉素G的时候，葡萄球菌就有对其耐药的菌株。接下来的数十年中，葡萄球菌逐渐对氯霉素、红霉素、四环素耐药，而当MRSA出现时，人们发现它对所有的β-内酰胺类抗生素耐药，并很快对喹诺酮类抗生素不敏感。
所以，临床医师只能选择万古霉素和替考拉宁。自从1961 年以来万古霉素一直是MRSA感染的首选药物。但是到了1997年，日本发现了第1例耐万古霉素的MRSA［38］。即便如此，10年来MRSA对万古霉素的耐药性变化并不是很快，万古霉素仍然是多个指南中推荐治疗MRSA感染的首选药物。
如果患者不能耐受万古霉素，还可以考虑替考拉宁、氟喹诺酮类药物、林可霉素或者米诺环素。后三类药物的作用并不如糖肽类抗生素强，而且在治疗中会迅速产生耐药性。临床医师也在尝试使用新型的氟喹诺酮类药物治疗MRSA，Q -35是在氟喹诺酮-8 位上引入甲基而得的一个新喹诺酮类药物，较司帕沙星、氧氟沙星杀菌作用强,且对MRSA 有快速杀菌作用。但是同样因为细菌对这类药物可能迅速产生耐药性，应用受到一定限制。
对于外科手术患者，术前有MRSA定植或者感染史的，应用糖肽类抗生素或联合应用其他对细菌有效的抗生素，可能能减少MRSA感染的几率。但是临床情况多变复杂，针对致病菌做药物敏感检测并选用合适的抗生素，更能有效控制感染。
【参考文献】
［1］ Herold BC, Immergluck LC, Maranan MC, et al. Community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus in children with no identified predisposing risk［J］.JAMA，1998，279:593-8.
［2］ Fridkin SK, Hageman JC, Morrison M, et al. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus disease in three communities［J］.N Engl J Med，2005，352:1436-1444.
［3］ Seungok L, Yeon-Joon Park, Eun-Jee Oh, et al. Comparison of Protocols for Surveillance of Methicillin-resistant Staphylococcus aureus(MRSA):Medical Staff vs ICU Patients［J］.Annals of Clinical & Laboratory Science, 2007,37(3): 248-250.
［4］ Muto CA, Jernigan JA, Ostrowsky BE, et al. SHEA guideline for preventing nosocomial transmission of multi-drugresistant strains of Staphylococcus aureus and Enterococcus［J］.Infect Control Hosp Epidemiol，2003，24:362-386.
［5］ Siegel JD, Rhinehart E, Jackson M, et al. Healthcare Infection Control Practices Advisory Committee. Management of multidrug-resistant organisms in healthcare settings, 2006［J］.Am J Infect Control，2007，35(Suppl. 2):165-193.
［6］ Robicsek A, Beaumont JL, Paule SM, et al. Universal surveillance for methicillin-resistant Staphylococcus aureus in 3 affiliated hospitals［J］.Ann Intern Med，2008，148:409-418.
［7］ Farr B. Political versus epidemiological correctness. Infect Control Hosp Epidemiol，2007，28:589-593.
［8］ Weber SG, Huang SS, Oriola S, et al. Legislative mandates for use of active surveillance cultures to screen for methicillin-resistant Staphylococcus aureus and vancomycin-resistant enterococci: position statement from the Joint SHEA and APIC Task Force［J］.Am J Infect Control，2007，35:73-85.
［9］ Harbarth S, Fankhauser C, Schrenzel J, et al. Universal screening for methicillin-resistant Staphylococcus aureus at hospital admission and nosocomial infection in surgical patients［J］.J Am Med Assoc，2008，299:1149-1157.
［10］ Jeyaratnam D, Whitty CJM, Phillips K, et al. Impact of rapid screening tests on acquisition of meticillin-resistant Staphylococcus aureus: cluster randomised crossover trial［J］.BMJ，2008，336:927-930.
［11］ Evans HL, Shaffer MM, Hughes MG, et al. Contact isolation in surgical patients: a barrier to care?［J］. Surgery，2003，134:180-8.
［12］ Stelfox HT, Bates DW, Redelmeier DA. Safety of patients isolated for infection control［J］.J Am Med Assoc，2003，290:1899-905.
［13］ Catalano G, Houston SH, Catalano MC, et al. Anxiety and depression in hospitalized patients in resistant organism isolation［J］.South Med，2003，96:141-5.
［14］ Vriens M, Blok H, Fluit A, et al. Costs associated with a strict policy of eradicate MRSA in a Dutch University Medical Centre. A 10 Year Survey. European Journal of Clinical Microbiology and Infectious Diseases，2002, 21:782-786.
［15］ Kuonori T, Cookson B, Roberts JA, et al. Cost-effectiveness of different MRSA screening methods［J］.J Hosp Infect，2002，51:189-200.
［16］ Buhlmann M, Bogli-Stuber K, Droz S, et al. Rapid Screening for Carriage of Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus by PCR and Associated Costs. J. Clin. Microbiol，2008，46: 2151-2154.
［17］ Kaiser AM, Schultsz C, Kruithof GJ, et al. Carriage of resistant micro-organisms in repatriates from foreign hospitals to the Netherlands［J］.Clin Microbiol Infect，2004，110:972-979.
［18］ 张扬，李霞，陈宁锦，等.MRSA和MRCNS院内分布调查［J］.中国微生态学杂志，1999，11 (5)：297.
［19］ Minary-Dohen P,Eloret N,Bailly P,et al. MRSA in rehabilitation and chronic-care-facilities: what is the best strategy? Pathol Biol(Paris)，2005，53,2105-110.
［20］ Herwaldt LA. Control of MRSA in the hospital setting［J］.Am J Med,1999,106(5A): 11-18.
［21］ BS Cooper, SP Stone, CC Kibbler, et al. Isolation measures in the hospital management of methicillin resistant Staphylococcus aureus (MRSA): systematic review of the literature BMJ, September 4, 2004， 329(7465): 533.
［22］ Cepeda JA, Whitehouse T, Cooper B, et al. Isolation of patients in single rooms or cohorts to reduce spread of MRSA in intensive-care units: prospective two-centre study［J］.Lancet, 2005,365:295-304.
［23］ Bootsma MCJ, Diekmann O, Bonten MJM. Controlling methicillin-resistant Staphylococcus aureus: Quantifying the effects of interventions and rapid diagnostic testing. Proc. Natl. Acad. Sci. 2006,03: 5620-5625.
［24］ 邱方诚，王崇玉.医护人员洗手后葡萄球菌的调查［J］.中华医院感染学杂志，2005，15 (3)：300-301.
［25］ 尚少梅，郑修霞，王宜芝，等.医院感染与洗手［J］.中华医院感染学杂志，2001，11(1)：78-80.
［26］ Johnson PD, Martin R, Burrell LJ, et al. Efficacy of an alcohol/chlorhexidine hand hygiene program in a hospital with high rates of nosocomial methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) infection［J］.Med J Aust, 2005,183 (10): 509-514.
［27］ 张玲，雍小兰，蒋燕.皂液流动水洗手与洁芙柔消毒凝胶擦拭依从性研究［J］.中华医院感染学杂志，2005，15 (11)：1264-1265.
［28］ 薛欣盛，康焰，廖燕.强化手卫生控制ICU内MRSA感染的效果分析［J］.中国感染与化疗杂志，2008，8 （1）：60-62.
［29］ Kollef M H. Is there a role for antibiotic cycling in the intensive care unit［J］.Crit Care Med, 2001, 29 (Suppl 4):135-142.
［30］ Shuter J, Hatcher VB, Lowy FD. Staphylococcus aureus binding to human nasal mucin［J］.Infect Immun，1996，64:310-318.
［31］ Zimmerli W, Lew PD, Waldvogel FA. Pathogenesis of foreign body infection: evidence for a local granulocyte defect［J］.J Clin Invest，1984，73:1191-1200.
［32］ Vaudaux P, Pittet D, Haeberli A, et al. Fibronectin is more active than fibrin or fibrinogen in promoting Staphylococcus aureus adherence to inserted intravascular catheters［J］.J Infect Dis，1993，167:633-641.
［33］ 伏平.重症监护患者医院感染分析［J］.中华医院感染学杂志, 2000 , 10 (4) : 271 -272.
［34］ Bourdel-Marchasson I, Kraus F, Pinganaud G, et al. Annual incidence and risk factors for nosocomial bacterial infections in an acute care geriatric unit［J］.Rev Med Interne,2001,22 (11):1056-1063.
［35］ Dettenkofer M , Ebner W , Els T , et al. Surveillance of nosocomial infections in a neurology intensive care unit［J］.J Neurol,2001, 248 (11) : 959 -964.
［36］ Philips B J, Redman J, Brennan A, et al. Glucose in bronchial aspirates increases the risk of respiratory MRSA in intubated patients［J］.Thorax,2005,60:761 -764.
［37］ Wertheim HFL, Vos MC, Boelense HA, et al. Low prevalence of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) at hospital admission in the Netherlands: the value of search and destroy and restrictive antibiotic use［J］.J Hosp Infect，2004,56(4):321-325.
［38］ Hiramatsu K, Hanaki H, Ino T, et al. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus clinical strain with reduced vancomycin susceptibility［J］.J Antimicrob Chemother，1997，40:135-136.
作者单位：（北京大学人民医院外科ICU，北京 100044）