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【摘要】 目的：本研究的目的在于探讨抗抑郁剂的早期好转能否有效预测后期疗效。方法：将128例符合CCMD-3抑郁症诊断标准的患者随机分为两组，分别采用文拉法辛和西酞普兰治疗6周，用汉密尔顿抑郁量表评定疗效。通过计算得出敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值。结果：在第2周分析显示大部分患者有好转（文拉法辛组好转率为73%，西酞普兰组好转率为67%），两种药物的早期好转可以高度敏感地预测后期的稳定疗效和持续缓解。文拉法辛治疗在第2周、西酞普兰在第3周的阴性预测值达到最大值，文拉法辛治疗在第2周、西酞普兰在第3周未获得的好转的患者在以后的治疗中几乎不大可能获得稳定疗效和持续缓解。结论：本研究结果强烈提示抑郁症患者的早期好转可以灵敏地预测后期疗效。
【关键词】 文拉法辛；西酞普兰；抑郁症
A study of early improvement under Venlafaxine predicting later efficacy in patients with depression
PENG Jaing-fa, FENG Zheng, WEI Zhao-guo, et al
(Kangning hospital of Shenzhen, Guangdong 518020, China)
【Abstract】 Objective：To test whether early improvement under antidepressant treatment is a clinically usefully predictor of later efficacy. Methods:A total of 128 patients who met the CCMD-3 criteria for depression were randomly assigned to two groups. One group was treated with Venlafaxine and the other with Citalopram for 6 weeks. The efficacy was assessed by Hamilton Depression Scale (HAMD). Sensitivity, specificity, positive predictive value （PPV）and negative predictive value （NPV）that early improvement predicting later efficacy were calculated.Results: Improvement occurred in a majority of the analyzed patients within 2 weeks (Venlafaxine: 73%; Citalopram: 67%). Early improvement was a highly predictor of later stable response or stable remission for both drugs. NPV approached maximum values as early as week 2 for Venlafaxine and week 3 for Citalopram. After 2 weeks for Venlafaxine and week 3 for Citalopram, almost none of the patients who had not yet improved became a stable responder or stable remitter in the course.Conclusions: Our results strongly suggested that early improve can predict later efficacy with high sensitivity.
【Key words】Venlafaxine; Citalopram; Depression
传统观点认为抗抑郁剂一般延迟2周后才起效。但最近起效延迟的假说受到一些研究的质疑［1-4］。抗抑郁剂治疗是否存在早期好转？如存在，早期好转是否能够有效预测后期的稳定疗效和缓解。这一设想一旦得到确定，对我们的临床工作具有重大的指导意义，使患者得到更为快速有效的治疗，忍受更少的痛苦,更少的时间和经济上的付出,更重要的是可以大大降低自杀的风险，有必要对此进行研究。
1 对象与方法
1.1 对象 选择2005年6月至2007年4月我院住院患者。入组标准：符合CCMD－3抑郁症的诊断标准。排除标准：双相障碍；伴惊恐发作、广泛性焦虑症、恐惧症；有精神活性物质滥用或依赖；伴有严重的精神病性症状。共128例抑郁症患者，随机分为两组，各64例。文拉法辛组61例完成治疗，男31例，女30例，年龄17～58岁，平均（26.8±7.8）岁;病程1月～2年，平均（6.2±5.3）月。西酞普兰组63例完成治疗，男32例，女31例，年龄16～57岁，平均（27.36.1±7.4）岁；病程1月～2年，平均（6.1±5.1）月。两组性别、年龄、病程、治疗前汉密尔顿抑郁量表（HAMD）总分比较，差异均无显著性（P ＞0.05）。
1.2 方法 患者经过3～7天安慰剂清洗期后，随机分为两组，分别予文拉法辛、西酞普兰治疗，第1、2天文拉法辛为75 mg ／天，第3天以后增加为150 mg／天，2周治疗以后的无效者再随机分组，增加剂量为225 mg／天或维持150 mg ／天的剂量； 西酞普兰治疗统一为20 mg／天，2 周以后无效者随机分组，继续20 mg／天或增加至40 mg／天直至治疗结束。
不允许合并使用精神活性药物(包括苯二氮类药物)或镇静剂(包括抗组胺能镇静剂) ,唯一允许用于帮助睡眠的药物是思诺思 (10 mg/天，每周最多连续3天)。不允许任何形式的心理治疗及干预。
在初始及治疗第1、2、3、4、6周分别进行评估，采用HAMD-17评定量表来评定疗效。好转的标准为与初始相比，HAMD-17的减分率≥20％。疗效稳定的标准为在治疗的第4周和第6周HAMD-17的减分率≥50％。持续缓解的标准为治疗的第4周和第6周HAMD-17的得分<7分。然后计算敏感性、特异性、PPV、NPV和服药者操作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线。
1.3 统计分析 采用SPSS 10.0统计学软件，对不同资料采取t检验、卡方检验进行统计分析。
2 结果
128例患者中有124例完成6周治疗，文拉法辛组脱落3例，西酞普兰组脱落1例。
2.1 HAMD量表评分及早期好转（HAMD量表减分率≥20％）人数的比较表1 两组治疗前后HAMD量表评分及早期好转人数（百分率）的比较经t检验，两组之间治疗前后HAMD总分比较，P均＞0.05，各组与治疗前比较，☆：P < 0.05。
结果提示：治疗后各周两组ＨＡＭＤ量表总分与治疗前比较，差异均具有显著性（P<0.05），两组间比较差异均无显著性（P＞0.05）。在治疗第1周，文拉法辛有54%，西酞普兰有46%获得好转（HAMD量表减分率≥20%）；在治疗第2周，文拉法辛有75%，西酞普兰有65%获得好转；说明大部分患者在治疗早期即显示出好转，两组间比较差异无显著性（P＞0.05）。
2.2 文拉法辛和西酞普兰早期好转预测后期稳定疗效的敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值表2 文拉法辛和西酞普兰早期好转预测后期稳定疗效的敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值结果显示，治疗2周以后，根据早期好转预测文拉法辛后期稳定疗效的敏感性高达97%，西酞普兰的敏感性同样很高，达到93%。早期好转作为后期稳定疗效的预测因子的假阴性率很低，治疗2周后文拉法辛和西酞普兰分别为3%和7%，治疗3周后西酞普兰也将为3%，提示文拉法辛治疗2周内无好转的患者和西酞普兰治疗3周内无好转的患者，在治疗后期不大可能获得稳定的疗效。早期好转作为后期稳定疗效的预测因子的特异性不高，第1周最高，也只有75%（文拉法辛）和76%（西酞普兰），以后每周逐渐下降。
2.3 文拉法辛和西酞普兰早期好转预测后期持续缓解的敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值表3 文拉法辛和西酞普兰早期好转预测后期持续缓解的敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值 V表示文拉法辛，C表示西酞普兰。
结果发现，早期好转作为持续缓解的预测因子敏感性更高：第1周文拉法辛88%，西酞普兰77%；第2周，文拉法辛100%，西酞普兰93%；第3周以后，两组的敏感性均为100%。阴性预测值同样高于采用稳定疗效的数值：第1周文拉法辛93%，西酞普兰91%；第2周，文拉法辛100%，西酞普兰95%；第3周以后，两组的敏感性均为100%。假阴性率均很低，文拉法辛从第2周开始，西酞普兰从第3周开始均为0。数据说明了文拉法辛治疗在第2周未获得好转，西酞普兰在第3周未获得好转的患者在以后的治疗中均没有获得持续缓解，提示早期好转是后期持续缓解的必要条件。结果还发现，第1周文拉法辛88%，西酞普兰77%；第2周，文拉法辛100%，西酞普兰93%；第3周以后，两组的敏感性均为100%，特异性也不高。
为了明确采用早期好转作为稳定疗效的预测因子是否合适，我们计算了两种药物治疗的ROC曲线下面积(AUC),文拉法辛和西酞普兰的预测值分别为0.80和0.76，提示两种药物的预测度均较好。
3 讨论
在对抗抑郁药进行了几十年的研究以后，至今没有找到一种可靠的预测指标来预测抗抑郁药的疗效，临床医生仍然面对着抗抑郁药个体化治疗的难题，药物的选择主要通过“尝试-错误”的模式。通常的临床观点认为抗抑郁剂的疗效会延迟数周。但最近起效延迟的假说受到一些研究的质疑,Nierenberg及其同事报道［3，6］，氟西汀治疗最终有效的患者中，有一半以上在治疗第2周就开始出现疗效，stassen及其同事［2，5］运用生存分析技术对个体治疗的过程进行分析，发现抗抑郁剂最终治疗有效的患者在治疗早期（即治疗最初2周内）即表现出实质性的好转，好转（汉密尔顿抑郁量表的减分率≥20％）预示后期有效（HAMD-17的减分率≥50％），本研究结果证实了stassen等的研究发现，本研究发现：文拉法辛和西酞普兰治疗的早期好转不仅可以高度敏感地预测后期的稳定疗效，还可以敏感地预测后期的持续缓解，如在2周治疗后未出现好转，后期很难获得稳定疗效和持续缓解。Szegedi（2003）［7］等对米氮平和帕罗西汀的研究中也发现，米氮平和帕罗西汀的早期好转可以预测抑郁症患者的后期疗效和稳定缓解。这些研究结果提示，临床医生有必要在治疗初始及以后每隔1周用汉密尔顿抑郁量表来评估抑郁症患者的抑郁症状，如果出现早期好转，则应该继续治疗。若没有出现好转，则应尽早更改治疗方案，而不是象多数医生目前的做法（治疗4～6周无效才更改治疗方案）。它可以帮助患者缩短病痛时间，节省治疗时间并降低治疗费用。
【参考文献】
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［7］ Szegedi A,Muller MJ,Anghelescu I，et al.Early improvement under mirtazapine and paroxetine predicts later stable response and remession with high sensitivity in patients with major depression［J］.J Clin Psychiatry，2003，64(4):413-420.
作者单位：广东省深圳市康宁医院，广东 深圳 518020