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【摘要】 目的 探讨服用拉米夫定后HBV-YMDD变异与中医辨证分型的关系。方法 将100例服用拉米夫定1年以上的乙型慢性病毒性肝炎患者按中医辨证分为5种证型，采用联合基因集团上海博华基因技术有限公司出品的迈科锐乙型肝炎病毒突变检测基因芯片，进行YMDD变异检测。结果 HBV-YMDD变异率湿热中阻型为51.4%（18/35）;肝郁脾虚型为21.2%（7/33）;肝肾阴虚型为36.4%（4/11）;瘀血阻络型为43.8%（7/16）;脾肾阳虚型为20%（1/5），各证型之间差异无显著性（P>0.05）;分为实证组（包括湿热中阻型、瘀血阻络型）和虚证组（包括肝郁脾虚型、肝肾阴虚型、脾肾阳虚型）后，HBV-YMDD变异率实证组为49.0%（25/51）;虚证组为24.5%（12/49），实证组明显高于虚证组（P<0.05）。结论 服用拉米夫定后HBV-YMDD变异与中医辨证分型存在相关性，实证变异率明显高于虚证。
关键词 乙型慢性病毒性肝炎HBV-YMDD变异 中医辨证分型
Study on the regulation of syndrome differentiations of
TCM in patients of chronic hepatitis B with HBV-YMDD mutation
Wang Yi，JiGuang，Zhang Wei，et al.
Longhua Hospital Affiliated to Shanghai University of
Traditional Chinese Medicine，Shanghai200032.
【Abstract】 Objective To study the regulation of syndrome differentiations of TCM in Patients with HBV-YMDD mutation after treatment of lamivudine.Methods After one year’s treatment of lamivudine，100chronic hepˉatitis B patients were distributed into5classes according to syndrome differentiation of TCM.All patients were tested by GeneChip.Results The rates of HBV-YMDD mutation，dependingon syndrome differentiation，were Shirezhongzu51.4%（18/35），Ganyupixu21.2%（7/33），Ganshenyinxu36.4%（4/11），Yuxuezuluo43.8%（7/16）and Pishenyangxu20.0%（1/5），respectively.There was no significant difference among the differentiations（P>0.05）.They were divided into two groups，Shi group（including Shirezhongzu and Yuxuezuluo）and Xu group（including Ganyupixu，Ganshenyinxu and Pishenyangxu）.The rates of HBV-YMDD mutation were49.0%（25/51）in Shi group and24.5%（12/49）in Xu group.The rate of Shi group was higher than Xu group’s，and there wassignificant differˉence between them（P<0.05）.Conclusion It seems that there is a relationship between HBV-YMDD mutation and syndrome differentiation of TCM after the treatment of lamivudine.The rate of HBV-YMDD mutation of Shi group is obviously higher than Xu group’s.
Key words chronic hepatitis B HBV-YMDD mutation syndrome differentiation of TCM
针对服用拉米夫定（Lamivudine）1年以上的乙肝患者，出现HBV-YMDD变异与中医辨证分型的规律加以研究和分析，可以为将来降低乙肝病毒YMDD变异的发生以及发生乙肝病毒YMDD变异的治疗提供中医辨证施治的依据。
1 病例选择标准
1.1 研究对象 2001年4月～2003年6月的100例门诊及住院病人，明确诊断为“乙型慢性病毒性肝炎”且服用拉米夫定达1年以上。
1.2 西医诊断标准 参照2000年9月修订的《病毒性肝炎防治方案》 ［1］ 。
1.3 中医辨证分型标准 参照1992年中国中医药学会内科分会肝病专业委员会制定的《病毒性肝炎中医辨证标准》 ［2］ ，将慢性病毒性肝炎分为五型。
2 临床资料
2.1 一般资料 100例患者中，男76例，女24例;年龄最大者65岁，最小者19岁，平均41.24±17.35岁;病程最长者22年，最短者4个月，平均8.27±5.13年。每日服用拉米夫定100mg，服药时间12～18个月的患者72例，18个月以上的患者28例，最长的为22个月。根据症状、体征进行中医辨证分型，结果湿热中阻型35例、肝郁脾虚型33例、肝肾阴虚型11例、瘀血阻络型16例、脾肾阳虚型5例。所有HBV-YMDD变异患者经检测均为HBsAg（+）、HBeAb（+）且HBV-DNA（+）。各证型病例在性别、年龄、病程及服用拉米夫定时间长短等方面差异无显著性（P>0.05），具有可比性。
2.2 检测指标 全部病例在服用拉米夫定1年以上后均进行下列实验室检查。
2.2.1 YMDD变异检测 采用联合基因集团上海博华基因技术有限公司出品的迈科锐乙型肝炎病毒突变检测基因芯片加以检测。
2.2.2 HBV-M检测 采用美国雅培公司Abbott试剂。
2.2.3 HBV-DNA检测 国产华美试剂斑点杂交法。
2.2.4 肝功能检测 德国宝灵漫试剂ELISA酶标法。
3 结果
3.1 中医辨证分型和HBV-YMDD变异之间的关系 见表1。
表1 中医辨证分型（五型）和HBV-YMDD变异情况YMDD变异情况
注:经SPSS11.0统计学软件χ 2 检验，各证型之间HBV-YMDD变异率差异无显著性（P>0.05）。 将全部患者分为实证组（包括湿热中阻型、瘀血阻络型）和虚证组（包括肝郁脾虚型、肝肾阴虚型、脾肾阳虚型）后，比较HBV-YMDD变异情况。见表2。
表2 中医辨证分型（实证、虚证） 和HBV-YMDD变异情况
由表2可见，实证组YMDD变异率明显高于虚证组，差异有显著性（P<0.05）。
3.2 HBV-YMDD变异患者证候分布与ALT（谷丙转氨酶）指标异常之间的关系 见表3。
表3 HBV-YMDD变异患者ALT指标异常情况
由表3可见，HBV-YMDD变异患者各证型间ALT指标异常升高比率差异无显著性（P>0.05）。
3.3 HBV-YMDD变异患者与未变异患者ALT指标异常情况之间的关系 见表4。
表4 HBV-YMDD变异患者与未变异患者ALT指标异常情况 例（%）
由表4可见，HBV-YMDD变异患者ALT指标异常升高比率明显高于HBV-YMDD未变异患者，差异有非常显 著性（P<0.01）。
4 讨论
拉米夫定（Lamivudine）是一种新型的核苷类抗病毒药物，目前已被广泛的应用于临床治疗慢性乙型病毒性肝炎。但治疗过程中出现的病毒变异，使该药在临床上的应用受到了一定的限制。HBV-YMDD变异常发生在治疗6个月以后，1年的发生率为14%～32%，并随治疗时间延长逐步增高 ［3］ 。变异株对拉米夫定的耐药性增强，可导致抗病毒疗效明显降低，且HBV-YMDD变异后容易出现肝功能波动，HBV-DNA定量反跳的情况，给临床治疗带来极大的困难。中医药在长期的临床实践中，运用辨证与辨病相结合治疗乙型慢性病毒性肝炎积累了丰富的经验，具有疗效确切，副作用小，不宜反跳等多种优势。把中医辨证分型与乙肝患者YMDD变异情况相结合加以研究，可以为将来预防乙肝病毒YMDD变异的发生以及发生乙肝病毒YMDD变异后的治疗，提供中医辨证施治的依据。根据中医学理论，慢性肝炎的发病与湿热密切相关，而血瘀是其主要病机。如《素问·六元正纪大论》云:“溽暑湿热相薄，争于左之上，民病黄瘅而肿。”《直指方》则以为:“自其湿热瘀而伤血，此又为血证发黄。”因湿性粘腻，入侵人体后，形成湿浊，可郁而化热，相兼为患，久而阻塞脉络，形成瘀血;又能使肝气郁结，横逆犯脾，致脾胃虚弱;热为阳邪，伤人阴血，可导致肝肾阴虚;凡此种种，湿热疫毒侵袭可引起机体气滞、血瘀、痰结、阴虚、阳虚、气血两虚等一系列病理变化，而瘀血阻滞又加重了疾病的进程，形成因实致虚，虚实夹杂的复杂表现，这与唐容川提出的湿热相搏，瘀血在里的本病病机完全吻合。本研究表明，乙型慢性病毒性肝炎湿热中阻、肝郁脾虚、肝肾阴虚、瘀血阻络、脾肾阳虚五种证型间HBV-YMDD变异率差异无显著性（P>0.05）。但若分为实证组（包括湿热中阻型、瘀血阻络型）和虚证组（包括肝郁脾虚型、肝肾阴虚型、脾肾阳虚型）后，两组YMDD变异率实证组明显高于虚证组（P<0.05）。这说明湿热中阻型和瘀血阻络型的乙肝患者服用拉米夫定后，较易发生YMDD变异。金实等 ［4］ 发现湿热中阻型乙肝患者HBsAg平均滴度在各型中最高，48.2%的患者HBeAg（+），提示该型乙肝病毒感染复制严重;瘀血阻络型HBsAg平均滴度高于肝郁脾虚型和肝肾阴虚型，HBeAg（+）达到最高的66.7%。与国外报导 ［5］ HBeAg（+）、HBV-DNA呈高水平状态的乙肝病毒高复制状态患者，容易发生拉米夫定耐药的结论相对应，可以说明实证型患者较之虚证型患者更易发生HBV-YMDD变异。另据龚远明等 ［6］ 研究表明，湿热中阻型细胞免疫功能高于正常，而肝郁脾虚、肝肾阴虚、脾肾阳虚型细胞免疫功能低于正常，免疫功能亢进时，患者机体T细胞处于活化状态，尤其Tc细胞对HBV进行强烈攻击，致使部分HBV在免疫压力下可能发生突变，再加上拉米夫定的使用又增加了HBV发生变异的选择压力，随着这两种压力的不断积累，实证型患者HBV发生YMDD变异的机率也逐步增高;而虚证型患者由于免疫功能低下，免疫应答不强烈，故发生HBV-YMDD变异的机率会小于实证型患者。此外HBV-YMDD变异患者复查肝功能，ALT指标异常升高比率明显高于HBV-YMDD未变异患者（P<0.01），且HBV-DNA均为阳性，提示YMDD变异可导致乙肝患者症情反复。当 然，HBV-YMDD还存在自然变异，其与中医辨证分型之间的关系，以及如何对YMDD变异患者进行正确、有效的辨证施治，还留待于以后进一步研究和探讨。
参考文献
1 中华医学会传染病与寄生虫学分会、肝病学分会联合修订.病毒性肝炎防治方案.中华肝脏病杂志，2002，8（6）:324-329.
2 病毒性肝炎中医辨证标准（试行）.中医杂志，1992，5:39-40.
3 拉米夫定临床应用专家指导小组.2003年拉米夫定临床应用专家共识.中华传染病杂志，2003，4:303.
4 洪嘉禾.实用中医肝病学，上海:上海中医学院出版社，1993，664;675.
5 Nafa S，Ahmed S，Tavan D，et al.Early detection of viral resistance by determina