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【摘要】 目的 探讨脂糖舒改善2型糖尿病（NIDDM）胰岛素抵抗的作用机制。方法采用小剂量链霉素腹腔注射辅以高热量饲料喂养制备NIDDM大鼠模型。分别用不同剂量的脂糖舒灌胃9周，并取健康大鼠作正常对照，测定血浆游离脂肪酸（FFA）、葡萄糖（Glu）和胰岛素（Ins）的含量，计算胰岛素抵抗指数（IRI）和胰岛素敏感指数（ISI）。结果 脂糖舒能显著降低NIDDM大鼠IRI及血浆FFA、Glu和Ins含量，升高ISI，且脂糖舒大小剂量组间降低IRI和升高ISI作用呈量效正相关。结论 脂糖舒改善NIDDM大鼠胰岛素抵抗的作用机制与其降低FFA作用有关。
关键词 脂糖舒 2型糖尿病 游离脂肪酸 大鼠
Effect of Zhi TangShu on the contents of free fatty acid in plasma of NIDDM rats
Shu Hui，Shu Sijie，Gan Youxian，et al.
Department of Pharmacy，Xianning College，Hubei437100.
【Abstract】 Objective To explore the mechanism of Zhi Tangshu（ZTS）to lower insulin resistance on non-insulin dependent diabetes mellitus（NIDDM）rats.Methods The NIDDM model rats were induced with low dosage of streptozotocin（STZ）and high-heat feeding.The ifferent doses of ZTS were perfused into the stomach of rats once a day for9weeks.The healthy rats in normal group were chosen as control group.The contents of free fatty acid（FFA），glucose（Glu）and insulin（Ins）in plasma were detected.Insulin resistance index（IRI）and insulin senˉsitivity index（ISI）were calculated.Results After9weeks，the contents of FFA，Glu and Ins in plasma of NIDˉDM model rats were obviously lowered.The IRI was decreased and the ISI increased（P<0.01）and there were good dose-effect relationship of ZTS on lowering IRI and increasing ISI between Group1and2of ZTS.Conclusion The mechanism of ZTS to lower insulin resistance on NIDDM rats is relating to lower the content of FFA.
Key words Zhi Tangshu non-insulin dependent diabetes mellitus free fatty acid rats
有文献报道 ［1～5］ ，2型糖尿病患者胰岛素抗性形成与其血浆游离脂肪酸（FFA）含量升高关系紧密，并认为FFA含量升高可促进糖尿病及其并发症的发生和发展。动物实验证明，本院研制的纯中药抗糖尿病复方脂糖舒能明显降低类似1型和2型糖尿病模型大鼠血糖、血脂含量和升高肝糖原含量，改善类似2型糖尿病模型大鼠胰岛素抵抗的症状 ［6～8］ 。为了探讨脂糖舒改善胰岛素抵抗的作用机制，笔者观察了脂糖舒对NIDDM大鼠血浆FFA含量的影响，现将实验结果报道如下。
1 材料与方法
1.1 药品与试剂 脂糖舒由山药、山茱萸、女贞子和西洋参等十几味中药组成，组方中药物购自咸宁市温泉中药材公司，经湖北中医学院药学系詹亚华教授鉴定为合格正品。按文献 ［9］ 方法制成每毫升相当于原生药1g和2g的浓缩口服液，4℃保存备用。链脲霉素(streptozotocin，STZ）系美国Sigma公司产品，临用前用预先高压灭菌的0.1mol/L pH4.5的柠檬酸盐缓冲液配成2%溶液。葡萄糖（glucose，Glu）和游离脂肪酸（free fatty acid，FFA）试剂盒由南京建成生物工程研究所提供。胰岛素（Insulin，Ins）放免试剂盒由北京北 ˇ 基
金项目:湖北省教育厅资助课题，No.2001A400052437100湖北省咸宁市中心医院同位素室 方生物技术研究所提供。
1.2 动物 健康雄性Wistar大鼠，体重（130±20）g，由广州军区武汉总医院医学实验动物中心提供，合格证号:98003。
1.3 实验方法
1.3.1 造模 将大鼠随机分为两组:正常组（8只）和造模组（40只）。正常组喂普通饲料自由饮水至实验结束，造模组按文献 ［10］ 方法腹腔注射STZ（30mg/kg）并喂高热量饲料（普通饲料加蔗糖、炼猪油、鲜鸡蛋等混合而成，含蛋白质15%～18%、碳水化合物51%～54%、脂肪22%～25%、热量为20.08kJ/g）。9周后挑选空腹血糖>11mmol/L，糖耐量（灌胃2g/kg Glu负荷）异常者（30只）进行下一步实验。1.3.2 给药 按血糖水平将糖尿病大鼠随机分为3组，即模型组、脂糖舒-1组和脂糖舒-2组，分别用等容量生理盐水和脂糖舒（1组1g/kg，2组2g/kg）灌胃，每日1次，连续9周，并继续喂上述高热量饲料，自由饮水。
1.3.3 指标测定 各组大鼠末次给药后禁食16h，称体重、尾静脉采血、EDTA抗凝、分离血浆，按各试剂盒说明书方法分别测定Ins、Glu和FFA含量。按公式IRI=FBG×FIns/22.5计算胰岛素抵抗指数 ［11］ ，ISI=-ln（FBG×FIns）计算胰岛素敏感指数 ［12］ ，即ISI定义为空腹血浆葡萄糖（FBG）与空腹血浆胰岛素异（FIns）乘积的倒数，取其自然对数。
1.3.4 统计学处理 实验数据以均数±标准差（ˉx±s）表示，组间差异性比较采用t检验。
2 结果
脂糖舒对NIDDM大鼠血浆FFA、Glu和Ins含量及IRI 和ISI的影响，见表1。
表1 (略) 注:与模型组比较， ※ P<0.01;与脂糖舒-2组比较， △ P<0.05， △△ P<0.01
3 讨论
表1显示:（1）小剂量STZ腹腔注射辅以高热量饲料喂养诱发的NIDDM模型大鼠血浆FFA、Glu和Ins含量及IRI显著高于正常组，ISI显著低于正常组，呈现明显的胰岛素抵抗和“三高血症”（血中Glu、FFA和Ins含量异常增高）。经2种剂量脂糖舒处理后ISI显著升高，其余4项指标均显著低于模型组（P<0.01）。表明脂糖舒能明显改善胰岛素抵抗和胰岛素敏感性，降低“三高血症”。（2）脂糖舒降IRI和升ISI作用随剂量增加而增强（P<0.05）。
胰岛素抵抗（IR）是指机体对胰岛素反应性减低的一种病理生理状态。2型糖尿病病人中普遍存在着IR现象，而且贯穿于NIDDM的整个发生和发展过程;胰岛素抵抗的本质是单位胰岛素的生物效应降低，即胰岛素刺激组织对Glu利用的能力降低。最初可通过代偿性增加胰岛素分泌，血浆Ins含量升高，维持血糖水平正常。当这一过程发展到超过机体代偿极限，则表现为糖尿病且加剧糖尿病病情进一步恶化，致心、肾、脑血管并发症发生 ［13］ 。FFA是甘油三酯（triacylglycerol，TG）的水解产物，糖代谢紊乱使脂代谢异常，血液中FFA水平升高。FFA升高和IR关系密切 ［1～5］ :（1）FFA氧化使肌肉内乙酰CoA含量升高，乙酰CoA变构抑制丙酮酸脱氢酶系的活性，进而减低Glu的细胞内氧化，阻碍Glu进入组织细胞内被利用，导致血糖含量升高，在高糖刺激下，胰岛素分泌增加，出现高胰岛素血症，而且FFA氧化生成的乙酰CoA可使ATP和NADH的产生增加，并激活丙酮酸羧化酶，糖异生加速，导致空腹血糖升高及高胰岛素血症。（2）FFA可能通过促进胰岛细胞增生和前胰岛素原的mRNA表达，促进基础状态胰岛细胞分泌胰岛素;（3）高FFA可降低靶组织细胞的胰岛素受体数量，抑制胰岛素与受体的结合，从而降低了胰岛素的受体激动效应，阻碍了靶组织对Glu的利用，降低了胰岛素的生物效应，导致IR;（4）FFA升高可能使胰岛β细胞中脂酰CoA水平升高，后者为TG合成的原料，胰岛β细胞中脂质的增加,可损害胰岛β细胞功能及减少β细胞的数量，最终导致胰 岛素分泌减少，加剧了糖尿病及其并发症的产生和发展。本实验结果显示，脂糖舒在显著降低NIDDM大鼠血浆FFA含量的同时，Glu和Ins含量也减少，IRI降低，ISI升高，FFA降低与IRI降低呈正相关，表明脂糖舒改善2型糖尿病胰岛素抵抗，增加胰岛素敏感性的作用机制与其降低FFA含量有关，脂糖舒可通过降低FFA含量，减弱FFA引发的多种继发反应，改善IR。但2型糖尿病的胰岛素抗性产生原因复杂，仍需继续深入探讨。
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（收稿日期:2004-04-15） （编辑青 山）
作者单位:1437100湖北咸宁学院药学院药理学教研室