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米非司酮配伍米索前列醇（米索）终止早孕已广泛应用于临床，有效率在90%以上，其适应证及用药规范已得到统一。但其流产后子宫出血时间长的副作用也愈来愈明显，是急需解决的问题。本文就历年来有关米非司酮用于药流后出血的可能机制研究进行了总结，现报告如下。
1 不全流产和蜕膜残留
邱晓燕等 ［1］ 通过观察米非司酮终止早孕胚囊排出后不同时间宫腔组织的病理学表现发现，米非司酮终止早孕后即刻刮宫与1周后刮宫的宫腔组织比较，残留的绒毛组织由42%降到5%，蜕膜组织由100%降至65%，药流1周后刮宫组26例蜕膜组织中有14例含底蜕膜组织，占54%。说明蜕膜组织排出缓慢，尤其是底蜕膜组织难以排出。而在胚囊排出后2～12周因异常子宫出血行刮宫的宫腔刮出物中，75%含绒毛组织，且同时含底蜕膜，亦即75%含有胎盘组织，为不全流产。药流1周后刮蜕膜组织排出缓慢，尤其是底蜕膜组织难以排出。有滋养层细胞可以长期存活并具有功能的现象，从而影响局部子宫内膜的修复。因此，认为米非司酮终止早孕子宫流血多、时间长的主要原因是不全流产。
人类早孕期蜕膜细胞的形态学及组化研究发现，形态结构明显不同的两类细胞:一类体积较大，称大细胞，另一类体积较小，称小细胞（颗粒细胞）。颗粒中含有松弛素，其主要作用是妊娠中引起子宫收缩和软化，并在子宫内膜局部溶解基质网状纤维，使内膜易于剥脱 ［2，3］ 。有研究结果显示 ［4］ 在用米非司酮终止早孕时，米非司酮作用后蜕膜组织颗粒细胞中嗜焰红颗粒明显减少，由于颗粒细胞主要局限在致密层，故致密层中的网状纤维溶解较安全，而其他部位网状纤维则较完整、紧密，尤其是底蜕膜部位，导致胚囊排出后蜕膜组织排出缓慢。米非司酮导致的不全流产，可能与作为子宫蜕膜支架的网状纤维溶解不全有关。
周霞平 ［5］ 等从米非司酮对人早孕组织细胞周期动力学的影响方面发现早孕妇女顿服米非司酮150mg48h后，绒毛细胞周期动力学发生明显变化，表现为G 0 、G 1 期细胞的显著增加及G 2 、M期细胞的显著下降，S期细胞亦有下降的趋势，反映绒毛滋养层细胞增殖状态的PI也显著下降，而蜕膜细胞G 2 、M期增加，PI未变。刘伯宁等 ［6］ 发现，米非司酮流产失败而行吸宫者，绒毛退变明显重于蜕膜。提示:米非司酮能直接作用于妊娠绒毛，且这种作用大于对蜕膜的影响。米非司酮对蜕膜作用的不彻底性，导致蜕膜较易残留，从而导致米非司酮药流后出血延长。
李瑞珍等 ［7］ 采用流式细胞分析技术，对米非司酮联合米索前列醇（米索）终止早孕的蜕膜与绒毛组织进行细胞凋亡的测定。发现米非司酮并米索作用后蜕膜组织细胞凋亡水平明显高于人流组，因而认为非司酮终止早孕可能是通过诱导蜕膜与绒毛细胞凋亡来实现的，米索对其有协同作用，孕囊排出后，可有少量绒毛和（或）蜕膜滞留于宫腔，因失去了米非司酮的继续作用而不能完全凋亡排出，是造成不全流产及流产后出血时间过长的原因之一。
2 子宫内膜修复不全
黄丽丽等 ［8］ 运用免疫组织化学方法及电子计算机图像分析技术研究发现，正常早孕蜕膜中ER和PR染色位于大部分蜕膜间质细胞及少数腺上皮细胞。米非司酮和米索配伍作用后的蜕膜，ER和PR水平下降。雌激素促使内膜增生，修复剥脱的子宫内膜创面，并能增加子宫对外界刺激，如催产素的敏感性。有研究发现 ［4，9］:米非司酮等孕激素拮抗剂具有非竞争性拮抗雌激素的特性，可能使药流后的子宫内膜修复出现障碍;子宫的敏感性降低而减弱前列腺素对子宫的收缩作用，使蜕膜不易排出，滞留宫腔，导致药流后子宫出血时间延长。
3 米非司酮对凝血、纤溶系统的影响
已有学者通过研究纤溶系统9种参数（PT、APTT、Ⅶ:C、Ⅷ:C、VWF、ATⅢ:C、ATⅢ:Ag以及α 2 MG、Pg抗原水平），发现药物流产对妇女外周血中凝血、纤溶系统有一定影响，认为米非司酮抗早孕具有抑制凝血活性的倾向 ［10］ 。
组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）及纤溶酶原抑制因子（PAI）是人体纤溶系统的一对关键因子。在人子宫内膜中含有丰富的t-PA和PAI，它们通过影响子宫内膜细胞外基质的液化程度及子宫内膜局部的纤溶状态，而与子宫内膜脱落、出血、胚泡着床以及妊娠维持等密切相关 ［11］ 。米非司酮是一种高效抗孕激素类药物，通过拮抗孕激素，间接影响人体纤溶系统。有学者认为米非司酮作用于体外培养的人子宫内膜细胞，可使培养液中t-PA活性增强，而PAI活性降低 ［12］ 。闫利 ［13］ 等认为米非司酮在体内也具有同样作用，认为米非司酮对人体纤溶系统的影响既是终止早期妊娠的作用机制之一，又是其引起药流后出血及出血时间长的原因之一。
综上所述，药流后阴道出血时间长的原因与多方面的因素有关:不全流产和蜕膜残留，子宫内膜修复不全，米非司酮对外周血中凝血、纤溶系统的影响等。如果临床上针对这些机制进行合理用药，可能对减少药流后阴道流血时间过长具有一定作用。
参考文献
1 邱晓燕，李大金，周先荣，等.米非司酮抗早孕宫腔组织的病理学研究.中华妇产科杂志，1999，34（5）:272-274.
2 Dallenbach-Hellweg C.Histopathology of the endomeurium，4th ed.Berlin:Springer-Verlag，1987，27-29.
3 Downing SJ，Hollingsworth M.Action of uterine contractions:a review.J Reprod Fertil，1993，99:275-277.
4 Neulen J，Williams RF，Breckwoldt M，et al.Non—competitive antioe-strogenic actions of progesterone antagonists in primate endometrium:en-hancement of estrogen and progesterone receptors with blockade of postreceptor proliferative mechanisms.Hum Reprod，1996，11:1533-1537.
5 周霞平，巫世娟，张利，等.米非司酮对早孕绒毛及蜕膜细胞周期动力学的影响.中华妇产科杂志，1999，34（5）:278-280.
6 刘伯宁，孙剑英，陶雯琪，等.米非司酮终止早孕流产物的病理观察.中华妇产科杂志，1995，30:7-9.
7 李瑞珍，王振海，吴瑞芳，等.米非司酮配伍米索抗早孕蜕膜及 绒毛细胞凋亡及其调控基因的研究.中华妇产科杂志，1999，34:281-283.
8 黄丽丽，石一复，陈晓端，等.米非司酮抗早孕蜕膜雌孕激素受体的免疫组织化学研究.中华妇产科杂志，1999，34:275-277.
9 McDonnell DP，Goldman ME.RU486exerts antiestrogenic activities through a novel progesterone receptor A form mediated machanism.J Bi-ol Chem，1994，269:11945-11949.
10 贺昌海，范倩，顾江，等.米非司酮对早孕妇女血液纤溶系统的影响.生殖与避孕，1993，13:429-435.
11 朱运松，张欣平，宋后燕.人组织型纤溶酶原激活剂及其生理性抑制剂的结构与功能.基础医学与临床，1992，12（4）:209-213.
12 陈贵安，郭滨，高荣莲，等.米非司酮及R2323对离体培养人子宫内膜细胞PA与PAI-1生成的影响.生殖与避孕，1994，14（5）:328-331.
13 闫利，张会真，王德智.米非司酮对早孕妇女血液纤溶系统部分指标的影响.中国计划生育学杂志，1998，5:219-220.
（编辑毅 文）
作者单位:510655广东省广州市天河中心医院妇产科