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【摘要】
目的 探讨血清脂蛋白(a)［LP(a)］水平对冠状动脉支架置入术后6个月心血管事件和再狭窄的预测价值。
方法 术前测定88例冠状动脉支架置入术患者基础的LP(a)水平，随机分为LP(a)＜300mg/L和LP(a)≥300mg/L两组，随访术后6个月内心血管事件(心肌梗死和死亡)发生率和支架内再狭窄等情况。
结果 (1)基础血清LP(a)不稳定型心绞痛组与稳定型心绞痛组相比明显升高(P＜0.01)；(2)在LP(a)升高组和正常组，在冠状动脉病变的特点、PTCA和支架所用的球囊、支架长短、大小、最大扩张压力及扩张时间等方面差异均无显著性(P＞0.05)；(3)术后6个月主要心血管不良事件LP(a)≥300mg/L组和LP(a)＜300mg/L相比有增加趋势，但差异无显著性(P＞0.05)；(4)术后6个月内支架内再狭窄发生率在LP(a)≥300mg/L、不稳定型心绞痛组与LP(a)＜300mg/L、稳定型心绞痛组相比明显升高。
结论 基础血清LP(a)水平是冠状动脉支架置入术后6个月心血管主要不良事件和支架再狭窄发生率的一个重要预测指标。
【关键词】 脂蛋白(a)；支架；血管成形术；再狭窄；心血管事件
The value of preprocedural serum levels of LP(a) in predicting cardiovascular events and restenosis after coronary stent implantation
LIU Xin-bing,CAO Guo-liang,FENG Liu-liu,et al.Department of Cardiology,Shidong Hospital,Shanghai 200843,China
【Abstract】
Objective To investigate whether the cardiovascular events in 6 months after coronary stent impantation could be predicted by baseline levels of lipoprotein(a)［LP(a)］.
Methods We measured LP(a) for 88 patients with coronary stent implantation.In which,there were 40 patients with stable angina pectoris,48 patients with unstable angina pectoris.According to the level of LP(a),the patients were divided into two groups;LP(a)＜300mg/L group and LP(a)≥300mg/L group.The cardiovascular events and stent restenosis were carefully observed and recorded in 6 months after the procedures.
Results (1) To compare SAP and UAP,LP(a) had a significant difference (P＜001).(2)LP(a)＜300mg/L group and LP(a)≥300mg/L group did not have difference on baseline (P＞0.05).(3)The cardiovascular events were higher in LP(a)≥300mg/L than LP(a) ＜300mg/L group,but did not have difference (P＞0.05).(4)The frequency of restenosis in stent were significantly higher in UAP and LP(a) ＜300mg/L than SAP and LP(a)≥300mg/L group.
Conclusion LP(a) is one of independent risk factors for coronary heart disease patients.To some degree,preprocedural LP(a) level may be a predictor about the cardiovascular events and stent restenosis after 6 months of patients undergoing coronary stent implantation.
【Key words】 LP(a);stent;angioplasty;restenosis;cardiovascular events
脂蛋白(a)［LP(α)］是一种特殊独立的血浆脂蛋白，是1963年挪威遗传学家Berg在研究低密度脂蛋白的遗传变异时发现的。LP(a)与LDL有相似的脂核心和载脂蛋白B100(ApoB100)，并有特殊的多肽链，称为载脂蛋白(a)［Apo(a)］。通过二硫键，Apo(a)连接在ApoB100上组成完整的LP(a)颗粒。大量的研究表明，LP(a)与动脉粥样硬化和血栓形成有明显的相关性［1］，是冠脉事件的独立预报因子［2］。有文献报道，LP(a)≥300mg/L，冠状动脉粥样硬化危险性上升3倍［3］，但其与冠状动脉支架术后再狭窄的关系鲜见报道。本研究旨在探讨冠状动脉病变支架植入术前血清LP(a)水平和对术后6个月内预后的预测价值。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2000年12月～2003年12月我院110例冠状动脉病变(冠状动脉造影证实冠状动脉的直径狭窄程度≥75%)接受支架植入术的冠心病患者，排除患有严重肝肾功能不全、肿瘤、感染、近期手术或创伤，4周内急性心肌梗死，以前曾有冠状动脉腔内成形术和严重心功能不全患者。剩下88例，其中稳定型心绞痛(SAP)组40例，男30例，女10例；平均年龄(60.8±8.6)岁；伴高血压20例，2型糖尿病11例，吸烟19例，肥胖症(体重指数＞27kg/m2)8例。不稳定型心绞痛(UAP)组(为初发型心绞痛和恶化型心绞痛)48例，男32例，女16例；平均年龄(61.4±8.6)岁；伴高血压21例，2型糖尿病13例，吸烟22例，肥胖症9例。
1.2 治疗情况
所有患者支架植入术前3天服用阿司匹林100mg，每日1次及噻氯匹定250mg，每日2次。术后低分子肝素法安明5000u，皮下注射，每日2次，连续4天后改为每日1次，连续3天。阿司匹林100mg，每日1次，长期服用；噻氯匹定250mg，每日2次，连续4周；舒降之20mg，每晚顿服；蒙诺或洛丁新10mg，每日1次，长期服用。
1.3 方法
所有患者行冠状动脉支架术当天清晨采集空腹静脉血，LP(a)用自动生化分析仪通过酶联免疫反应来测定，试剂盒由上海明华体外诊断试剂有限公司提供。使用德国西门子HICOR血管分析软件包QCA系统测定冠状动脉狭窄程度及参考血管直径。PTCA和支架植入均采用经皮右侧股动脉Judkins插管的方法进行操作。观察术后6个月内有无心肌梗死、死亡等心血管事件和术后6个月的心血管事件，并复查冠状动脉造影，观察支架内再狭窄等情况。支架内再狭窄定义为冠状动脉造影定量测量血管直径≥50%。
1.4 统计学方法
采用SAS统计软件包分析，计量资料采用均数±标准差(±s)，组间比较采用成组t检验，两组间率的比较采用卡方检验或精确概率法，P＜0.05为差异具有显著性。
2 结果
稳定型心绞痛组与不稳定型心绞痛组在基本状况方面均具有可比性(P＞0.05)。两组在冠状动脉病变的特点、PTCA和支架所用的球囊、支架长短、大小、最大扩张压力及扩张时间等方面差异均无显著性(P＞0.05)；不稳定型心绞痛组与稳定型心绞痛组相比，LP(a)明显升高，差异具有非常显著性(P＜0.001)。见表1。
表1 两组患者基础LP(a)水平
术后6个月17例失访，71例患者中有4例发生心肌梗死，1例术后第7天死亡，1例死于急诊观察室。见表2。
表2 两组患者术后6个月主要不良心血管事件发生情况比较
术后6个月69例患者复查冠状动脉造影，发生支架内再狭窄13例，再狭窄率18.8%。其中LP(a)＜300mg/L的UAP患者1例；LP(a)≥300mg/L组中，SAP患者3例，UAP患者9例。见表3。
表3 两组患者术后6个月再狭窄发生情况比较
3 讨论
研究证实LP(a)浓度升高与心肌梗死、血管再狭窄、脑卒中等密切相关，是动脉粥样硬化的独立危险因素［4］。Roth等［5］分析了107例冠心病患者的活体标本，发现动脉粥样硬化的动脉壁上均有LP(a)的聚集，而血清LP(a)的水平与动脉壁上的聚集LP(a)成正相关，且不稳定型心绞痛患者明显高于稳定型心绞痛患者。本研究表明：不稳定型心绞痛组与稳定型心绞痛组相比，LP(a)明显升高，差异具有非常显著性(P＜0.001)，与文献报道相符。
目前认为，冠状动脉成形术后发生支架内再狭窄最主要的机制是：(1)血管内皮完整性破坏。(2)内皮下基质暴露，血小板的激活，急性或亚急性血栓形成。(3)支架两端冠状动脉痉挛。(4)血管平滑肌细胞和间质增殖。
本研究发现，冠心病患者支架术后6个月心血管主要不良事件、再狭窄发生率在LP(a)≥300mg/L组均高于LP(a)＜300mg/L组。究其原因可能：(1)脂蛋白(a)在血管内皮下定位与停留是引起单核细胞移行、脂蛋白氧化、泡沫细胞形成、平滑肌细胞增殖的前提条件。脂蛋白(a)含有多种不饱和脂肪酸，在机体抗氧化能力降低，抗氧化剂减少情况下，脂蛋白(a)与低密度脂蛋白一样可被氧化修饰。氧化型脂蛋白(a)和LDL一样，都能结合于清道夫受体，诱导单核细胞黏附于动脉内皮和刺激单核细胞分化为巨噬细胞，进而被巨噬细胞吞噬，移行和定居在血管内皮下，形成泡沫细胞，促进动脉粥样硬化形成。支架术后，内皮完整性破坏，脂蛋白(a)更易于支架内定位，加速动脉硬化的进程。(2)在支架术后，血管内皮细胞受损后，脂蛋白(a)促进可溶性黏附分子-1和E-选择素等的表达，白细胞的黏附能力增强(主要是单核细胞)，从而促进单核细胞的黏附及跨内皮细胞的迁移运动，局部炎症加强。另一方面，脂蛋白(a)聚集于动脉内膜，损伤内皮细胞，使血管壁通透性增加，脂蛋白(a)经受体或非受体途径进入人内皮细胞，抵达内皮下，与介质成分(如胶原、糖化蛋白等)形成复合物，被巨噬细胞吞噬，并发生胆固醇脂化，形成泡沫细胞，加速动脉粥样硬化形成。(3)载脂蛋白(a)结构与血浆纤维蛋白溶酶原(PLG)有高度同源性，脂蛋白(a)可能通过载脂蛋白(a)与PLG竞争结合位于内皮细胞、单核细胞和血小板等表面的PLG受体，干扰纤溶酶原转变为纤溶酶，使之形成减少，从而减少血栓溶解；同时竞争或抑制纤维蛋白原，纤维蛋白及其分解产物上的PLG受体，导致高凝状态和血栓形成前状态，促进血栓形成。此外，脂蛋白(a)还可以激活血小板及蛋白激酶C(protein kinase,PKC)，促进早期血栓形成。本研究中，1例患者于术后第7天死亡，该患者基础LP(a) 705mg/L，明显高于正常组，考虑可能和支架术后亚急性血栓形成有关。(4)近期有研究发现，脂蛋白(a)既可以通过活化的转化性生长因子β(TGF-β)有作用刺激平滑肌细胞的增殖，也通过抑制TGF-β生成而抑制平滑肌细胞的迁移［6］。氧化型脂蛋白(a)还可以通过抑制诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)来减少诱导型一氧化氮(inducible nitric oxide,iNO)的合成，从而降低一氧化氮的抗痉挛和抗平滑肌细胞增殖作用［7］。平滑肌细胞增殖是支架术后的中远期再狭窄的重要机制。
本研究术后6个月心血管主要不良事件在LP(a)≥300mg/L组有明显升高趋势，但两组差异无显著性，究其原因可能与样本数较小相关。
有研究表明，脂蛋白(a)也是最为敏感的急性时相反应蛋白，是一种比其他急性时相蛋白更为敏感的炎性标记蛋白［8］。脂蛋白(a)明显升高说明体内处于高炎症状态。冠状动脉粥样硬化和支架再狭窄的发生均与体内高炎症相关。
综上所述，冠状动脉病变患者成功进行支架置入后，基础LP(a)不高者，术后6个月心血管不良事件、再狭窄发生率低；反之，基础LP(a)高者，术后6个月心血管不良事件、再狭窄发生率高。提示：冠心病患者，基础LP(a)对支架置入术后6个月内的预后有强烈的预测价值。目前，对支架术后预防再狭窄主要通过加强抗栓、调脂(降低LDL，升高HDL)改善内皮功能或通过药物支架来实现。降低基础LP(a)，可能开辟了一条预防支架术后再狭窄、减少主要心血管不良事件发生新途径。
【参考文献】
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8 张力霞.脂蛋白(a)是最敏感的急性时相蛋白.中华医学检验杂志，1997，20(3)：167.
作者单位：
1 200843 上海，上海市市东医院心内科
2 上海，第二医科大学附属上海宝钢医院干部科
3 上海，复旦大学上海医学院附属中山医院心内科
(编辑：若 月)