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【摘要】 他汀类药物除具有调节血脂作用外，还具有稳定斑块、延缓动脉粥样硬化程度、抗感染等作用。笔者主要对他汀类药物抑制血管炎症反应、改善血管内皮功能机制研究中的最新进展做一综述。
【关键词】 他汀类药物；血管内皮炎症反应；血管内皮功能
【Abstract】 Statins have pleiotropic effects in lowering the lipid，stabilizing plaque，antiinflammation，the author highlights the latest progress of choloesterol-independent effects of statins on inhibiting the inflammatory reaction and improve endothelial function.
【Key words】 statins；inflammatory reaction；atherosclerotic plaque
他汀类药物(statins)是羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，此类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面(主要为肝细胞)低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低。他汀类药物还可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100，从而减少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌。他汀类药物分为天然化合物(如洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀)和完全人工合成化合物(如氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗伐他汀、pitavastatin)是最为经典和有效的降脂药物，广泛应用于高脂血症的治疗。他汀类药物除具有调节血脂作用外，在急性冠状动脉综合征患者中早期应用能够抑制血管内皮的炎症反应，稳定粥样斑块，改善血管内皮功能。延缓动脉粥样硬化（AS）程度、抗炎、保护神经和抗血栓等作用。我们将对他汀类药物抑制血管炎症反应、保护血管内皮功能机制研究最新进展做如下综述。
1 改善血管内皮功能
1.1 浓度依赖性地使一氧化氮合成酶(NOS)表达上调 临床研究发现辛伐他汀可明显改善血脂正常者和高胆固醇血症患者血管内皮功能。短期辛伐他汀降脂治疗对急性心肌梗死患者受损血管内皮功能有改善作用。血管内皮功能的改善并非血浆胆固醇浓度降低所致，可能与他汀类对血管的直接作用有关。辛伐他汀剂量依赖性的抑制平滑肌细胞迁移和增殖以及血小板性血栓形成，可浓度依赖性地使一氧化氮合成酶（nitricoxide synthase，NOS）表达上调。Kaesemeyer等［1］进一步证明他汀类药不是依靠降血脂作用，而是通过激活内皮NOS改善内皮功能。该研究用培养的牛主动脉内皮细胞测定普伐他汀及辛伐他汀对主动脉血管舒张及内皮细胞产生一氧化氮作用。结果用乙酰胆碱引起最大内皮依赖性血管扩张达100%，普伐他汀及辛伐他汀分别达62%和37%。经直接测定一氧化氮证明血管舒张是由释放一氧化氮引起，并显示普伐他汀及乙酰胆碱对生成一氧化氮的剂量依赖性相似，而辛伐他汀的作用为25%。经检验高铁血红蛋白证实上述结果，并显示其对NOS活性具有特异性。因此普伐他汀及辛伐他汀均可激活NOS，两药的临床作用为通过激活NOS产生。高胆固醇血症患者存在明显的血管内皮细胞依赖性舒张功能减退。他汀类药物如氟他汀类药物、辛伐他汀均可通过减低TC，逆转高血脂血症内皮细胞功能混乱［2］。Romano等［3］应用氟伐他汀(80mg/d)治疗高胆固醇血症患者12周，结果发现，氟伐他汀在降低黏附分子的同时，伴有一氧化氮(NO)合成增加。但是他汀类药物对内皮细胞功能的影响并不完全依赖于降脂作用［4］。Tsunekawa等［5］应用西伐他汀治疗老年糖病患者仅3天，患者血脂无明显变化，但血浆硝酸盐、cGMP水平显著升高，氧化应激产物8-isoprostane降低，血管内皮依赖性舒张功能明显改善。
1.2 减少内皮细胞摄取氧化低密度脂蛋白（oxLDL） 源于巨噬细胞的泡沫细胞在动脉内皮下聚积是动脉粥样硬化（AS）形成的一个基本特征。这些泡沫细胞中的胆固醇和胆固醇脂主要来源与oxLDL。oxLDL可损伤血管内皮细胞，抑制内源性一氧化氮合成酶(eNOS)。他汀类药物（阿伐他汀和辛伐他汀）通过抑制内皮细胞上血凝素样的氧化低密度脂蛋白受体(LOX-1)表达，减少内皮细胞摄取oxLDL。而LOX-1可以识别摄取oxLDL，介导了oxLDL对内皮细胞的伤害，造成内皮依赖性舒张因子NO产生障碍，甚至影响内皮细胞凋亡［6］。体外试验已证实，辛伐他汀可明显抑制oxLDL诱导巨噬细胞的生长，减少动脉粥样硬化（AS）早期来源与血单核/巨噬细胞的泡沫细胞的数量。Inoue［7］报道，一组高脂血症患者经过4个月的治疗，氟伐他汀组抗oxLDL抗体显著降低，血管内皮功能得到改善。另外，他汀类药物可以上调eNOS的表达，增加eNOS mRNA的稳定性，减少oxLDL对eNOS的负向调节［8］。
2 减少或消除血管炎症反应
2.1 抑制黏附分子表达 黏附分子在动物和人血管缺血再灌注时会上调，促进缺血后白细胞浸润至血管实质。他汀类药物通过减少血管内皮细胞表达的P-选择素、血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）、细胞间黏附分子-1（ICAM-1）、巨噬细胞黏附分子-1（Mac-1）、单核细胞表达的CD11b/CD18和CD40增加，抑制单核细胞与内皮细胞的黏附，从而减少血管实质的损伤，其作用可能是通过抑制白细胞G蛋白的异戊二烯化或异戊二烯化依赖的黏附分子，如CD11b/CD18锚定至单核细胞，上述作用与一氧化氮（NO）的合成有关。在增加内皮细胞释放黏附分子和加剧血管炎症反应方面，CD40-CD40L(CD40配体)信号途径激活所发挥的作用尤为重要［9］。CD40L与CD40结合产生一系列炎症反应［10］。Schonbeck等［11］发现，oxLDL可以增加CD40L和CD40的水平，给予他汀类药物（西伐他汀、阿伐他汀、辛伐他汀）可以降低血浆可溶性CD40L的血浆水平。
2.2 抑制巨噬细胞生成细胞因子 动脉粥样硬化患者血清中炎症因子白细胞介素-6（IL-6）明显升高。Massy等［12］认为，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）可通过刺激肾小球膜细胞产生炎症反应，引起肾小球动脉硬化症。白细胞介素-6（IL-6）是活性炎症及肾小球损害进展的标志物。洛伐他汀可显著抑制肾小球细胞IL-6及mRNA表达并减少IL-6分泌。洛伐他汀的抑制作用至少可部分地被羟甲戊酸消除。因此，LDL-C，尤其是氧化LDL-C可通过调节肾小球膜细胞炎症反应引起肾小球发病，洛伐他汀可防止上述炎症反应发生，并提供一种直接抗炎作用机制。动脉粥样硬化是冠心病的病理基础，有实验证实在粥样硬化斑块中有大量炎性细胞分布。在人动脉粥样硬化斑块内亦有白细胞介素6（IL-6）基因转录产物及细胞黏附分子（ICAM-1）的表达［13，14］。
2.3 降低C反应蛋白（CRP） C反应蛋白（CRP）作为炎症标记物，CRP对动脉粥样硬化斑块的形成具有重要作用，预测脑卒中和冠状动脉缺血事件病死率。CRP是炎症急性期的反应产物，在早期动脉粥样硬化斑块中有C反应蛋白（CRP）沉积，其水平可反映与缺血性病理相关的炎症程度。他汀类能减少动脉粥样硬化斑块中炎症细胞的数量，因而认为他汀类具有抗炎作用。Musial等在对33例高脂血症和25例血脂为临界状态患者的研究显示，在接受辛伐他汀治疗3个月后CRP、肿瘤坏死因子明显下降，IL-6在高脂血症组也有所下降［15］。Ridker认为［16］，心肌梗死后的炎症与增加心肌梗死复发的危险相关，普伐他汀可降低心肌梗死后炎症反应引起冠状动脉事件复发的危险。在CARE试验中，通过研究发现，普伐他汀治疗组能降低脑和冠状动脉缺血事件的发生，并认为其作用与降低CRP有关。
2.4 下调单核细胞表面黏附分子(CDII-b)的表达 虽然他汀类抗炎的机制尚未完全明了，但依据单核细胞与血管内皮细胞相互作用的分子基础主要与细胞表面的P-选择素和I-CAM-1等黏附分子的表达及其调节有关，进一步的研究证明他汀类药物不仅能抑制氧化性低密度脂蛋白诱导人冠状动脉内皮细胞I-CAM-1的表达［17］，还能降低高脂血症患者血浆中可溶性P-选择素的水平［18］，下调单核细胞表面黏附分子CDII-b的表达，从而抑制单核巨噬细胞黏附、浸润血管壁，阻止动脉粥样硬化的发生、发展。研究还表明，给心血管病患者使用他汀类药物治疗可明显降低血中炎症标志物-CRP的水平，减少心血管急性事件的发生率［19］。提示，他汀类药物可抑制炎症反应。
3 稳定或消退动脉硬化斑块，防止新的动脉硬化斑块形成
3.1 降低脉管腔内中膜厚度及钙斑形成 研究发现，冠心病患者颈动脉中普遍存在着粥样硬化斑块，其发生率明显高于非冠心病患者，多数患者表现为颈动脉管腔内中膜增厚及钙斑形成。因此，应用超声测定颈动脉内中膜的厚度是为观察颈动脉斑块变化的一个很重要的指标。尸检发现，颈动脉内中膜厚度每增加0.1mm，急性心肌梗死的危险就增加11%。动物模型发现，普伐他汀可使动脉粥样硬化斑块体积降低78%，同时还可以减少巨噬细胞源泡沫细胞大小和脂纹面积达21%和31%［20］。研究发现，冠心病患者的内中膜厚度明显大于非冠心病患者，而在冠心病患者中，经普伐他汀治疗6个月后，其内中膜厚度有所减少，与对照组相比有显著意义，推测其原因为普伐他汀对粥样斑块有一定消退作用，从而降低了颈动脉的内中膜厚度。
3.2 减少巨噬细胞分泌金属蛋白酶 脂质的沉积，巨噬细胞、淋巴细胞浸润增多，胶原纤维和平滑肌细胞减少，基质金属蛋白酶（MMPS）增加是动脉粥样硬化斑块不稳定的内在特征。给高胆固醇血症的冠状动脉粥样硬化性心脏病患者和心肌梗死后的患者长期使用他汀类药物，可明显降低主要冠脉事件的发生率。他汀类药物可减少巨噬泡沫细胞的大小和脂纹面积，减少炎症细胞，抑制泡沫细胞和平滑肌细胞产生的MMPS，稳定动脉粥样硬化斑块。Wong等发现，辛伐他汀可减少巨噬细胞分泌金属蛋白酶-9（MMP9），保护斑块的稳定性，防止斑块破裂［21］。Crisdy等通过对颈动脉狭窄的患者进行普伐他汀疗法发现，普伐他汀可促进粥样硬化斑块内组织型金属蛋白酶抑制剂-1的产生，增加胶原物质的形成，同时氧化的脂质、MMP-2均显著减少，从而稳定动脉粥样硬化斑块［22］。
3.3 控制斑块的易损性 Rossas提出动脉粥样硬化(AS)是一种炎症疾病，炎症反应不仅是斑块破裂的促发因素，亦是斑块破裂后的继发性改变，他汀类药物控制C反应蛋白（CRP）沉积减少易损性斑块破裂［23］。氧化低密度脂蛋白（oxLDL）和氧化应激对血管内皮细胞的损伤是AS主要的致病因素之一，斑块破裂后，oxLDL水平明显升高。辛伐他汀可明显抑制oxLDL，控制斑块的易损性［24］。综上所述，他汀类药物抑制血管炎症反应改善血管内皮功能用于心血管疾病的治疗及脑卒中的防治，其非调脂机制起重要的作用。将为心脑血管疾病的急性期治疗和预防性治疗提供美好的前景。
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(编辑：李建伟)
作者单位： 201300 上海，上海市南汇区中心医院