点击显示 收起
【摘要】 鼻息肉的病理学特征是明显的间质水肿和嗜酸粒细胞浸润、嗜酸粒细胞在激活状态下积聚且导致鼻黏膜病理改变是鼻息肉形成的基本病理生理过程。近年来发现，鼻息肉组织中存在多种细胞因子，它们与组织中嗜酸粒细胞的关系密切。本文综述了白细胞介素-5（IL-5）、白细胞介素-8（IL-8）、白细胞介素-3（IL-3）、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、干扰素-γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、转化生化因子-β（TGF-β）等细胞因子在鼻息肉组织中的含量、分布及其与嗜酸粒细胞的关系，阐述细胞因子在鼻息肉形成中的意义。
【关键词】 细胞因子；鼻息肉；嗜酸粒细胞
目前普遍认为，鼻息肉是局部微环境控制下的炎症性肿块，其发病是多因素、多步骤的过程。其病因及发病机制尚未明确，但细胞因子在鼻息肉组织中的重要作用已被认可。现已证明，这些细胞因子能调节鼻息肉微环境中的白细胞及一些组织细胞的功能，可直接或间接地促进嗜酸粒细胞的聚集与活化，延长其生存时间，增强其各种代谢功能，以及使嗜酸粒细胞向特定组织部位迁移。鼻息肉组织中的炎症细胞主要是嗜酸粒细胞、淋巴细胞，它们是这些细胞因子的主要来源，一些组织细胞如上皮细胞和成纤维母细胞也能产生细胞因子。本文就IL-5、IL-8、IL-3、GM-CSF、IFN-γ、TNF-α、TGF-β等细胞因子与鼻息肉的关系做如下综述。
1 IL-5与鼻息肉
IL-5被认为由活化的T淋巴细胞产生，分子量为30~60kD的双链分子，属于Th2类细胞因子，它能诱导B淋巴细胞增殖、分化，促进IgM、IgA类抗体生成；对嗜酸粒细胞的生物学活性有广泛作用，包括：诱导嗜酸粒细胞前体细胞增殖和分化、延长嗜酸粒细胞存活时间以及选择性趋化和激活成熟嗜酸粒细胞等。
Mastruzzo等［1］应用免疫组化方法证实鼻息肉组织中含有大量IL-5染色阳性的细胞。Rudack等［2］体外培养鼻息肉患者外周血的嗜酸粒细胞，发现IL-5明显增强了嗜酸粒细胞活力和生存，并通过ELISA法［3］发现息肉中含有高浓度的IL-5，且与嗜酸粒细胞的升高水平密切相关。而Hirschberg等［4］采用ELISA法和免疫组化法检测IL-5在34例鼻息肉组织中的含量和表达，并以健康人的鼻黏膜作对照，发现鼻息肉组织中的IL-5的含量显著高于对照组，且发现IL-5主要在嗜酸粒细胞中表达，仅有少数的淋巴细胞和（或）中性粒细胞表达IL-5，其在上皮细胞中则不表达；在所有表达IL-5的细胞中90.9%为嗜酸粒细胞；有前期手术史伴有变应性鼻炎鼻息肉组织的嗜酸粒细胞中的表达强于不伴有这些特点者，提示IL-5是鼻息肉组织中嗜酸粒细胞病理学机制中的关键蛋白之一。Lee等［5］采用免疫组化的方法研究IL-5在鼻息肉中的表达状况及其与嗜酸粒细胞浸润的关系，结果表明鼻息肉中IL-5的表达明显上升。而且，表达的程度与组织中嗜酸粒细胞浸润程度密切相关。鼻息肉组织中IL-5蛋白水平的提高，将吸引更多的嗜酸粒细胞浸润。同时，局部组织中IL-5表达水平上升，可能影响嗜酸粒细胞的某些生物学性状，如细胞的活化状态和细胞凋亡等。综合作用的结果，使局部嗜酸粒细胞浸润和消亡过程失衡，表现为嗜酸粒细胞浸润增多。
2 IL-8与鼻息肉
IL-8是20世纪80年代后期发现的一种重要的多源性促炎症性细胞因子，是分子量为6.5kD的单链，主要来源于单核细胞、组织巨噬细胞、淋巴细胞、内皮细胞、成纤维细胞、软骨细胞等，在机体的免疫应答和炎症过程中起重要作用，在感染创伤及某些自身免疫性疾病患者的血清或炎症局部渗出液都可检测到高水平的IL-8。
Lee等［6］应用原位分子杂交技术检测鼻息肉中的细胞因子，结果显示IL-8存在于鼻息肉组织中。Takeno等［7］应用荧光免疫组化及RT-PCR技术发现鼻息肉上皮中NK-κB的激活与IL-8的表达水平密切相关，而后者导致嗜酸粒细胞的聚集。Allen等［8］应用免疫组化和放射免疫技术检测鼻息肉中IL-8的水平和分布，结果表明IL-8存在于鼻息肉上皮及炎性细胞浆内，IL-8与炎性细胞水平相关，当IL-8水平最高时，炎性细胞的数量最多，而90%~95%的嗜酸粒细胞IL-8染色阳性，主要分布在上皮下及血管周围，提示IL-8在动员嗜酸粒细胞由周围血管迁移至局部组织的进程中发挥关键作用。Shin等［9］用ELISA法检测鼻息肉匀浆组织中IL-8水平，发现明显高于对照组。在鼻息肉的形成过程中，白细胞的聚集和新生血管的生成是其重要特征。IL-8由致敏的宿主细胞产生并特异地出现在炎症部位，对中性粒细胞、嗜酸粒细胞、T淋巴细胞、嗜碱粒细胞具有趋化作用，并可激活中性粒细胞。这些炎性细胞释放基本蛋白质，嗜酸性阳离子蛋白质，嗜酸性过氧化物酶、白三烯、血小板激活因子等，潜在地引起鼻黏膜上皮的损害。鼻息肉局部产生的IL-8又可直接作用于鼻黏膜，加重了局部炎症反应，促进了鼻息肉的发展。因此IL-8可能是鼻息肉形成的诸多因素之一。
3 IL-3与鼻息肉
IL-3亦被称为多集落刺激因子，是分子量为17kD的单链。嗜酸粒细胞是IL-3的主要来源，同时IL-3可直接或间接地反作用于嗜酸粒细胞，促进其聚集与活化，并抑制嗜酸粒细胞的凋亡。
Allen等［10］应用ELISA方法测定鼻息肉匀浆中IL-3的含量，对鼻息肉组织中IL-3抗原水平与临床参数的相关分析发现，IL-3在嗜酸粒细胞集聚与活化和鼻息肉的形成中起重要作用。而Voegels等［11］则发现IL-3的浓度与有过敏史的鼻息肉患者呈明显的正相关。IL-3可以通过鼠肉瘤病毒基因（rat sarcoma virus gene，ras）蛋白和一类蛋白酪氨酸激酶信号转导子和转录激活子（just anotherkinase-signal transducer and activator of transcription，JAK-STAT）途径传导的抗凋亡信号导致细胞中线粒体内凋亡抑制蛋白Bcl-x1等的异常表达，通过调节线粒体的功能而阻断凋亡的最后通路，抑制嗜酸粒细胞的凋亡，延长嗜酸粒细胞的寿命，使嗜酸粒细胞大量聚集［12］。同时嗜酸粒细胞可以合成、释放多种强有力的调节分子——细胞因子，进而导致息肉的生长、成熟。IL-3等一些对嗜酸粒细胞的聚集与活化有重要作用的细胞因子大量向周围鼻-鼻窦黏膜中扩散，引起嗜酸粒细胞于原本正常的鼻-鼻窦黏膜中大量聚集，导致局部炎症的持续广泛存在，累及多组鼻窦，同时息肉样变黏膜与正常黏膜间无明显分界线。国内学者［13］ 采用免疫组化方法检测鼻息肉组织及正常中鼻甲黏膜IL-3的表达，发现IL-3在鼻息肉的表达明显高于对照组，提示IL-3对鼻息肉组织中嗜酸粒细胞的大量浸润起重要作用。
4 GM-CSF与鼻息肉
GM-CSF作为一种具有强大生物活性的细胞因子，对嗜酸粒细胞的存活、增殖、活性，以及造血细胞分化起到一定的作用，能诱导骨髓定向造血干细胞向嗜酸粒细胞分化。
Allen等［10］研究GM-CSF在鼻息肉中的分布和含量，指出鼻息肉组织GM-CSF染色阳性细胞主要是分布在上皮下及血管周围的嗜酸粒细胞，且摩尔浓度是IL-3的500倍和是IL-5的1/2。对GM-CSF含量的评价发现它与术前使用类固醇和患者的年龄有关，水肿型息肉中GM-CSF的含量较高，与变态反应、哮喘或前期手术史等无关。体外试验［2］发现GM-CSF可与IL-5及IL-3起协同作用，延长嗜酸粒细胞的存活时间。而局部激素［14］的应用可通过降低息肉上皮中GM-CSF的产生而减少嗜酸粒细胞的浸润。抗组胺药咪唑雷丁［15］也可抑制GM-CSF的释放。
5 IFN-γ与鼻息肉
IFN-γ发现于1950年，是炎症细胞（如T辅助细胞和抑制细胞）的最常见的产物。Min等［16］进行鼻息肉基因研究发现鼻息肉组织中IFN-γ的mRNA表达高于正常下鼻甲黏膜；Lee等［6］的研究也得到相似的结论并指出细胞因子而不是变态反应在鼻息肉的形成过程中起重要作用。Dellacono等［17］用免疫组化方法证实鼻息肉组织中IFN-γ的分布与鼻息肉中特异性细胞（如嗜酸粒细胞）有关；用ELISA法测得鼻息肉中IFN-γ的平均水平高于正常鼻甲黏膜，并推断鼻息肉中IFN-γ的水平高低与临床症状的严重程度有关，可能作为鼻息肉病人预后的一项临床指标和治疗针对性发展的方向；Sanchez-Segura等［18］也用ELISA法进行IFN-γ分泌的检测，发现在鼻息肉细胞培养上清液中及病人外周血中均检测到一定量的IFN-γ。Lezcano-Meza等［19］试验发现IFN-γ可刺激息肉组织产生嗜酸粒细胞活化趋化因子，导致嗜酸粒细胞聚集与活化。Mastruzzo等［20］应用免疫组化技术发现息肉中的IFN-γ+细胞水平显著高于对照组，且激素治疗后无明显变化。IFN-γ水平升高与变态反应、哮喘以及前期手术史等有关，这类患者对类固醇治疗的效果不大，术后的复发率较高，故IFN-γ水平升高也许可以作为疾病慢性的一个指标，在治疗上可作为针对性的治疗目标。IFN-γ对鼻息肉发生过程中调节的准确机制仍未明了，可能是以多样化的免疫机制参与鼻息肉的形成。
6 TNF-α与鼻息肉
TNF-α具有多种促炎生物活性，包括：（1）上调内皮细胞表达细胞黏附分子的水平，促进包括嗜酸粒细胞在内的白细胞与血管内皮黏附而跨膜移行；（2）通过上调GM-CSF水平而延长嗜酸粒细胞的存活时间并使其活化；（3）通过刺激嗜酸粒细胞的细胞毒功能直接损伤鼻息肉上皮。
体外将鼻息肉成纤维细胞置于不同浓度的TNF-α中培养［21］，采用RT-PCR及ELISA法检测RANTES（regulated upon activation，normal T cell expressed and presumably secreted）的基因表达和细胞因子产生情况，发现TNF-α具有诱导作用，且呈时间和剂量依赖性。另有学者［22］研究发现TNF-α可通过细胞外信号调节激酶诱导鼻息肉上皮细胞MUC5AC基因表达、炎症细胞因子产生，导致嗜酸粒细胞集聚与活化。
7 TGF-β与鼻息肉
TGF-β是分子量为5kD的同二聚体或异二聚体的多功能蛋白，能介导广谱的生物活性，已被公认在慢性炎症及纤维化的发病机制中起核心作用。TGF-β可以促进细胞外间质的生成或组织塑形，对中性粒细胞有趋化作用，并可能与鼻息肉中的间质纤维化和基膜增厚有关。
Chang等［23］在研究中发现肌纤维母细胞在鼻息肉中分布丰富，而在正常下鼻甲黏膜中很少，其可能通过诱导胞外基质的积聚而参与鼻息肉的形成，而鼻息肉中局部肌纤维母细胞的生成可能受局部炎症细胞产生的TGF-β的调控。因此，TGF-β也是鼻息肉形成的重要细胞因子。
综上所述，IL-5、IL-8、IL-3、GM-CSF、IFN-γ、TNF-α、TGF-β等是鼻息肉组织微环境中重要的细胞因子。它们一方面激活鼻息肉中的嗜酸粒细胞，通过正反馈作用进一步促进自身分泌，使嗜酸粒细胞在组织中趋化、积聚；另一方面能抑制嗜酸粒细胞的凋亡，延长嗜酸粒细胞的生存时间。为维持嗜酸粒细胞的迁移、存活和其效应器功能提供了一条自分泌通路。嗜酸粒细胞的这种自分泌和旁分泌作用，通过表达IL-5、IL-8、IL-3、GM-CSF、IFN-γ、TNF-α、TGF-β等细胞因子对炎症反应的“放大通路（amplication pathway）”作用，进一步加重炎症，保证了嗜酸粒细胞的移行活力和效应器功能，这可能正是嗜酸粒细胞在鼻息肉组织中长期积聚原因所在。
鼻息肉发生机制的解释目前倾向于多因素的病因学，多数学者认为鼻息肉是以嗜酸粒细胞浸润为基本病理改变的疾病过程。故推测对嗜酸粒细胞具有趋化作用的细胞因子及嗜酸粒细胞本身产生的一些细胞因子对鼻息肉的形成可能起重要作用，因此抑制细胞因子产生、减轻炎症反应等，可作为鼻息肉手术前后的辅助治疗，从而减少术后复发。然而关于细胞因子准确的调节机制及它们各自相互作用的机制仍不清楚，尚需进一步研究。
【参考文献】
1 Mastruzzo C，Greco LR，Nakano K，et al.Impact of intranasal budesonide on immune inflammatory responses and epithelial remodeling in chronic upper airway inflammation.J Allergy Clin Immunol，2003，112(1):37-44.
2 Rudack C，Hauser U，Stoll W.Effect of cytokines and fibroblasts on eosinophilic granulocyte survival in polyposis nasi.Laryngorhinootologie，1999，78(7):378-381.
3 Rudack C，Sachse F，Alberty J.Chronic rhinosinusitis—need for further classification? Inflamm Res，2004，53(3):111-117.
4 Hirschberg A，Jokuti A，Darvas Z，et al.The pathogenesis of nasal polyposis by immunoglobulin E and interleukin-5 is completed by transforming growth factor-betal.Laryngoscope，2003，113(1):120-124.
5 Lee CH，Lee KS，Rhee CS，et al.Distribution of RANTES and interleukin-5 in allergic nasal mucosa and nasal polyps.Ann Otol Rhinol Laryngol，1999，108:594-598.
6 Lee CH，Rhee CS，Min YG.Cytokine gene expression in nasal polyps.Ann Otol Rhinol Laryngol，1998，107(6):665-670.
7 Takeno S，Hirakawa K，Ueda T，et al.Nuclear factor-kappa B activation in the nasal polypepithelium:relationship to local cytokine gene expression.Larygoscope，2002，112(1):53-58.
8 Allen JS，Eisma R，Leonard G，et al.Interleukin-8 expression in human nasal polyps.Otolaryngol Head Neck Surg，1997，117(5):535-541.
9 Shin SH，Ye MK.Effects of topical amphotericin B on expression of cytokines in nasal polyps.Acta Otolaryngol，2004，124(10):1174-1177.
10 Allen JS，Eisma R，Leonard G，et al.Interleukin-3 interleukin-5，and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor expression in nasal polyps.Am J Otolaryngol，1997，18(4):239-246.
11 Voegels RL，Santoro P，Butugan O，et al.Nasal polyposis and allergy:is there a correlation?Am J Rhinool，2001，15(1):9-14.
12 Yang E，Korsmeyer S J.Molecular thanatopsis:a discourse on the Bcl-x family and cell death.Blood，1996，88:386-401.
13 马泓智，曹志伟.白细胞介素-8和白细胞介素-3在人类鼻息肉和鼻息肉病中的表达.临床耳鼻咽喉科杂志，2004，18（2）：67-69.
14 Mullol J，Roca-Ferrer J，Xaubet A，et al.A comparison study using nasal polyp epithelial cells.Respire Med，2000，94(5):428-431.
15 Carayol N，Crampette L，Mainprice B，et al.Inhibition of mediator and cytokine release from dispersed nasal polyp cells by mizolastine.Allergy，2002，57(11):1067-1070.
16 Min YG，Lee CH，Rhee CS，et al.Inflammatory cytokine expression on nasal polyps developed in allergic and infectious rhinitis.Acta Otolaryngol，1997，117(2):302-306.
17 Dellacono FR，Eisma R，lafreniere D，et al.Interferon gamma expression in human nasal polyps.Laryngoscope，1997，107(5):626-630.
18 Sanchez-Segura A，Brieva JA，Rodriguez C.T lymphocytes that infiltrate nasal polyps have a specialized phenotype and produce a mixed Th1/Th2 pattern of cytokines.J Allergy Clin Immunol，1998，102(6 Pt 1):953-960.
19 Lezcano-Meza D，Davila-Davila B，Vega-Miranda A，et al.Interleukin (IL)-4 and to a lesser extent either IL-13 or interferon-gamma regulate the production of eotaxin-2/CCL 24 in nasal polyps.Allergy，2003，58(10):1011-1017.
20 Mastruzzo C，Greco LR，Nakano K，et al.Impact of intranasal budesonide on immune inflammatory responses and epithelial remodeling in chronic upper airway inflammation.J Allergy Clin Immunol，2003，112(1):37-44.
21 Saji F，Nonaka M，Pawankar R.Expression of RANTES by IL-1 beta and TNF-alpha stimulated nasal polyp fibroblasts.Auris Nasus Larynx，2000，27(3):247-252.
22 Young Kim J，Kim CH，Kim KS，et al.Extracellular signal-regulated kinase is involved in tumor necrosis factor-alpha-induced MUC5AC gene expression in cultured human nasal polyp epithelial cells.Acta Otolaryngol，2004，124(8):953-957.
23 Chang CH，Chai CY，Ho KY，et al.Expression of transforming growth factor-beta 1 and alpha-smooth muscle actin of myofibroblast in the pathogenesis of nasal polyps.Kaohsiung J Med Sci，2001，17(3):133-138.
作者单位： 200540 上海，复旦大学附属金山医院耳鼻喉科
(编辑：乔 晓)