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【摘要】 目的 探讨铜绿假单胞菌肺部感染的临床特点及防治措施。方法 分析106例铜绿假单胞菌肺部感染的临床资料。结果 79.2%的患者年龄>70岁，大多为医院内感染（91.5%），均有基础疾病。患者均有咳嗽，73.6%患者咳黄绿色痰，92.5%患者发热，X线胸片显示两肺下野炎性阴影增多（78.3%），45.3%的患者外周血白细胞不升高。35.0%患者合并其他细菌和真菌感染。亚胺培南、头孢吡肟等抗菌药物耐药率较低。痊愈率86.8%，病死率5.6%。结论 铜绿假单胞菌肺部感染患者年龄大，均有基础疾病，医院内感染多，临床表现不典型，治疗困难，易反复发作，临床医师应高度重视。
【关键词】 铜绿假单胞菌；肺部感染；临床分析
Clinical analysis of 106 patients with pulmonary infection caused by P.seudomonas aeruginosa
TANG Jihong，GU Zongyuan，WANG Lei.Putuo Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 200062，China
【Abstract】 Objective To explore the clinical characteristics and the measure of prevention and treatment with pulmonary infection caused by P.aeruginosa.Methods We analysed the clinical data with pulmonary infection caused by P.aeruginosa.Results In 79.2% of the patients were more than 70 years.There were the most of them (91.5%) with nosocomial infection.There all were foundational disease in 106 patients.The colour of sputum were green and yellow in 73.6% of cases.There were fever in 92.5% of cases.78.3% of the focuses were below the lungs at the radiograph.The white blood cell count were normal in 45.3% of the cases.The 35.0% of the cases complicated by other bacteria and fungus infection.The bacterial resistance rates of impenem and cefepine were lower.The cure rate was 86.8%.The mortality rate was 5.6%.Conclusion The patients with pulmonary infection caused by P.aeruginosa were old age，much foundational diseases，nosocomial infection，clinical manifestationa were atypical，treatment was difficult，repeatedly attack.The physician must pay attention to it.
【Key words】 P.aeruginosa;pulmonary infection;clinical analysis
近年来，铜绿假单胞菌（P.aeruginosa）肺部感染日渐增多，严重威胁年老体弱及危重病人的生命，且治疗极为棘手，本文对106例肺部铜绿假单胞菌感染的患者进行分析，并探讨其临床特点及防治措施。
1 对象与方法
1.1 研究对象
106例均为2000年12月呼吸科住院患者。本组106例中男59例，女47例。年龄62～89岁，平均（75±7）岁，70岁以上84例。占79.2%。
1.2 诊断标准
（1）有发热及咳嗽、咳痰等呼吸道症状者；（2）肺部闻及湿啰音和（或）干啰音；（3）X线胸片显示浸润性炎性阴影或肺纹理显著增多增粗；（4）痰培养连续2次或2次以上铜绿假单胞菌为优势菌生长。
1.3 铜绿假单胞菌的分离鉴定及药敏测定
均由本院检验科细菌室完成，痰标本接种血琼脂培养基，可疑菌落进行革兰染色和生化反应测定，铜绿假单胞菌具单端鞭毛的革兰阴性菌，严格需氧菌代谢，且氧化酶阳性。药物敏感测定采用K-B线片法，根据抑菌环直径判断结果，结果根据NCCLS2000年标准。
1.4 统计学方法
有关数据以均数±标准差（x±s）表示，并计算百分比及统计列表等。
2 结果
2.1 危险因素
2.1.1 基础疾病
慢性阻塞性肺疾病27例（25.5%），其中5例入院时痰培养即有铜绿假单胞菌生长，追问病史，该5例前一次入院期间曾有铜绿假单胞菌肺部感染，出院时感染仅临床控制，但痰未转阴性。支气管扩张18例（17.0%），其中亦有4例入院痰培养即有铜绿假单胞菌生长，上次出院时痰未转阴性。肺癌、肝癌、胃癌等晚期肿瘤病人21例（19.8%），其中肺癌16例。脑梗死19例（17.9%），慢性心力衰竭9例（8.5%），低蛋白血症7例（6.6%），糖尿病5例（4.7%）。此外，106例中合并2种或2种以上基础疾病的患者86例（81.1%）。
2.1.2 侵袭性操作
气管切开，呼吸机辅助通气治疗12例发现铜绿假单胞菌肺部感染，且均在呼吸机使用6天后发生。另有4例插胃管，鼻饲5天后发生铜绿假单胞菌肺部感染。
2.1.3 广谱抗生素的使用
106例患者针对铜绿假单胞菌肺部感染治疗前，已用1～4种广谱抗生素。除9例入院时即发现铜绿假单胞菌外，其他病例均在广谱抗生素治疗5天以后发生铜绿假单胞菌感染（即院内感染97例，感染率91.5%），连续使用广谱抗生素15天以上发生铜绿假单胞菌感染达43例。见表1。
表1 抗生素使用天数与发生铜绿假单胞菌感染的关系（略）
2.1.4 糖皮质激素的使用
106例中28例服用糖皮质激素（26.4%），其中8例使用7～10天后发生铜绿假单胞菌感染，20例使用激素>10天发生铜绿假单胞菌感染。
2.2 临床表现
发热98例（92.5%），其中低热28例，中等热51例，高热19例，弛张热7例。106例均有咳嗽。黄绿色脓痰78例（73.6%），28例为白黏痰。72例肺部闻及明显湿啰音。
2.3 X线检查
X线胸片呈支气管肺炎72例（67.9%），大叶性肺炎13例（12.3%），炎性阴影位于两肺下野83例（78.3%），其余表现为两肺纹理增粗。伴胸腔积液者12例。
2.4 实验室检查
2.4.1 外周血常规
WBC（4.0～10.9）×109/L 48例（45.3%），>20.0×109/L 16例（15.1%），其余病例均为（11.0～20.0）×109/L，N>0.8 88例（83.0%）。
2.4.2 血浆蛋白
总蛋白<64g/L 47例（44.3%），白蛋白<35g/L 66例（62.3%）。
2.4.3 T淋巴细胞亚群
本组有46例测定T淋巴细胞亚群：CD3<66%38例（35.8%），CD4<43% 25例（23.6%），CD8<31% 19例（17.9%）。
2.4.4 痰细菌培养
106例均≥2次铜绿假单胞菌生长，其中37例（35.0%）合并1～3种其他细菌或真菌感染。主要有肺炎克雷伯杆菌16株，大肠杆菌11例，不动杆菌、阴沟杆菌及产气肠杆菌各4株，真菌14株。
2.4.5 药物敏感试验
见表2。
表2 106株铜绿假单胞菌药敏结果（略）
2.4.6 预后
抗感染治疗后痊愈92例（86.8%），好转8例（7.5%），即患者肺部感染控制但痰培养仍有铜绿假单胞菌间歇生长。病死6例，病死率5.6%。
3 讨论
铜绿假单胞菌是最重要的非发酵革兰阴性杆菌之一，也是肺部感染常见的条件致病菌。本研究对106例肺部感染分析表明：高龄、严重基础疾病、侵袭性操作、广谱抗菌药物及激素的使用均是铜绿假单胞菌感染的因素。呼吸道侵袭性操作破坏气道屏障，使呼吸道防御功能下降，大量广谱抗菌药物的使用造成菌群失调。肠道菌群易位，而高龄、严重基础疾病往往是机体微生态失衡，免疫功能不全、营养不良，加之激素对免疫系统进一步抑制，容易发生条件致病菌的感染。故防范和控制危险因素、合理使用抗生素是我们必须十分重视的临床问题。
本组资料亦显示：对于铜绿假单胞菌头孢吡肟比头孢他啶更敏感，且较文献报道［1］更显著，究其原因，头孢他啶在我科已连续使用多年，该药仿制品较多，使用较滥，导致原始耐药菌株增多。相反，头孢吡肟具有较强的抗Ampc酶作用，仿制品少，且临床以外的原因，该药在我科曾停用2年余，客观上增加其敏感性，之外，本组资料显示：阿米卡星、奈替米星、庆大霉素等氨基糖苷类抗菌药物对铜绿假单胞菌敏感性较高，与文献相等［1］，临床疗效亦较好，但对老年患者应注意剂量不宜太大，疗程不可过长，适合于其他敏感抗菌药物联合使用。
铜绿假单胞菌肺部感染治疗十分棘手，控制感染困难，清除细菌更难，且又易反复发作。本组资料亦显示：经积极治疗后，仍有约7.5%的病例未能做到痰菌转阴，作为“健康带菌者”出院。铜绿假单胞菌感染的难治在于细菌生物被膜［2，3］。生物被膜包裹在铜绿假单胞菌外面，阻止抗菌药物的渗透，并能吸附抗菌药物灭活酶，促进抗菌药物水解。同时，被膜下细菌代谢低下，对抗菌药物的敏感性降低。此外，被膜又能阻止机体免疫系统对细菌的清除［3］，减弱了机体免疫力与抗菌药物的协同杀菌作用。研究表明［4～6］阿奇霉素、罗红霉素等大环内酯类药物可抑制细菌被膜的形成，而氟罗沙星、加替沙星等喹诺酮类药物能透过生物被膜，且对被膜下生长缓慢的铜绿假单胞菌也有杀菌作用，两类药物联合使用可提高杀菌作用。
总之，铜绿假单胞菌肺部感染患者年龄大，多有基础疾病，医院内感染多，临床表现不典型，治疗困难。又易反复发作，应引起临床医师高度重视。
【参考文献】
1 朱德妹，汪复，张婴元.2004年上海地区细菌耐药性监测.中国抗感染化疗杂志，2005，50：195-200.
2 Costerton JW，Stewart PS，Greenbery EP.Bacterial biofilm：a commoncause persistent infection.J Science，1999，284：1318-1322.
3 陈一强，闫萍，宋志军，等.大鼠铜绿假单胞菌慢性肺部感染生物被膜的致病作用研究.中华微生物学和免疫学杂志，2005，25：718-722.
4 方向群，刘又宁，陈迁，等.阿奇霉素对生物被膜的抑制及对氟罗沙星的增效作用.中华结核和呼吸杂志，1998，21：538-540.
5 陈迁，王睿，方向群，等.罗红霉素与氟罗沙星联合应用对铜绿假单胞菌生物被膜的影响.中华医学杂志，1999，79：757-760.
6 王睿，裴斐，柴栋，等.克拉霉素对铜绿假单胞菌生物被膜的影响.中国抗生素杂志，2002，27：293-297.
作者单位： 200062 上海，上海市普陀区中心医院
(编辑：江 宇)
【摘要】 目的 探讨铜绿假单胞菌肺部感染的临床特点及防治措施。方法 分析106例铜绿假单胞菌肺部感染的临床资料。结果 79.2%的患者年龄>70岁，大多为医院内感染（91.5%），均有基础疾病。患者均有咳嗽，73.6%患者咳黄绿色痰，92.5%患者发热，X线胸片显示两肺下野炎性阴影增多（78.3%），45.3%的患者外周血白细胞不升高。35.0%患者合并其他细菌和真菌感染。亚胺培南、头孢吡肟等抗菌药物耐药率较低。痊愈率86.8%，病死率5.6%。结论 铜绿假单胞菌肺部感染患者年龄大，均有基础疾病，医院内感染多，临床表现不典型，治疗困难，易反复发作，临床医师应高度重视。
【关键词】 铜绿假单胞菌；肺部感染；临床分析
【中图分类号】 R563
Clinical analysis of 106 patients with pulmonary infection caused by P.seudomonas aeruginosa
TANG Jihong，GU Zongyuan，WANG Lei.Putuo Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 200062，China
【Abstract】 Objective To explore the clinical characteristics and the measure of prevention and treatment with pulmonary infection caused by P.aeruginosa.Methods We analysed the clinical data with pulmonary infection caused by P.aeruginosa.Results In 79.2% of the patients were more than 70 years.There were the most of them (91.5%) with nosocomial infection.There all were foundational disease in 106 patients.The colour of sputum were green and yellow in 73.6% of cases.There were fever in 92.5% of cases.78.3% of the focuses were below the lungs at the radiograph.The white blood cell count were normal in 45.3% of the cases.The 35.0% of the cases complicated by other bacteria and fungus infection.The bacterial resistance rates of impenem and cefepine were lower.The cure rate was 86.8%.The mortality rate was 5.6%.Conclusion The patients with pulmonary infection caused by P.aeruginosa were old age，much foundational diseases，nosocomial infection，clinical manifestationa were atypical，treatment was difficult，repeatedly attack.The physician must pay attention to it.
【Key words】 P.aeruginosa;pulmonary infection;clinical analysis
近年来，铜绿假单胞菌（P.aeruginosa）肺部感染日渐增多，严重威胁年老体弱及危重病人的生命，且治疗极为棘手，本文对106例肺部铜绿假单胞菌感染的患者进行分析，并探讨其临床特点及防治措施。
1 对象与方法
1.1 研究对象
106例均为2000年12月呼吸科住院患者。本组106例中男59例，女47例。年龄62～89岁，平均（75±7）岁，70岁以上84例。占79.2%。
1.2 诊断标准
（1）有发热及咳嗽、咳痰等呼吸道症状者；（2）肺部闻及湿啰音和（或）干啰音；（3）X线胸片显示浸润性炎性阴影或肺纹理显著增多增粗；（4）痰培养连续2次或2次以上铜绿假单胞菌为优势菌生长。
1.3 铜绿假单胞菌的分离鉴定及药敏测定
均由本院检验科细菌室完成，痰标本接种血琼脂培养基，可疑菌落进行革兰染色和生化反应测定，铜绿假单胞菌具单端鞭毛的革兰阴性菌，严格需氧菌代谢，且氧化酶阳性。药物敏感测定采用K-B线片法，根据抑菌环直径判断结果，结果根据NCCLS2000年标准。
1.4 统计学方法
有关数据以均数±标准差（x±s）表示，并计算百分比及统计列表等。
2 结果
2.1 危险因素
2.1.1 基础疾病
慢性阻塞性肺疾病27例（25.5%），其中5例入院时痰培养即有铜绿假单胞菌生长，追问病史，该5例前一次入院期间曾有铜绿假单胞菌肺部感染，出院时感染仅临床控制，但痰未转阴性。支气管扩张18例（17.0%），其中亦有4例入院痰培养即有铜绿假单胞菌生长，上次出院时痰未转阴性。肺癌、肝癌、胃癌等晚期肿瘤病人21例（19.8%），其中肺癌16例。脑梗死19例（17.9%），慢性心力衰竭9例（8.5%），低蛋白血症7例（6.6%），糖尿病5例（4.7%）。此外，106例中合并2种或2种以上基础疾病的患者86例（81.1%）。
2.1.2 侵袭性操作
气管切开，呼吸机辅助通气治疗12例发现铜绿假单胞菌肺部感染，且均在呼吸机使用6天后发生。另有4例插胃管，鼻饲5天后发生铜绿假单胞菌肺部感染。
2.1.3 广谱抗生素的使用
106例患者针对铜绿假单胞菌肺部感染治疗前，已用1～4种广谱抗生素。除9例入院时即发现铜绿假单胞菌外，其他病例均在广谱抗生素治疗5天以后发生铜绿假单胞菌感染（即院内感染97例，感染率91.5%），连续使用广谱抗生素15天以上发生铜绿假单胞菌感染达43例。见表1。
表1 抗生素使用天数与发生铜绿假单胞菌感染的关系（略）
2.1.4 糖皮质激素的使用
106例中28例服用糖皮质激素（26.4%），其中8例使用7～10天后发生铜绿假单胞菌感染，20例使用激素>10天发生铜绿假单胞菌感染。
2.2 临床表现
发热98例（92.5%），其中低热28例，中等热51例，高热19例，弛张热7例。106例均有咳嗽。黄绿色脓痰78例（73.6%），28例为白黏痰。72例肺部闻及明显湿啰音。
2.3 X线检查
X线胸片呈支气管肺炎72例（67.9%），大叶性肺炎13例（12.3%），炎性阴影位于两肺下野83例（78.3%），其余表现为两肺纹理增粗。伴胸腔积液者12例。
2.4 实验室检查
2.4.1 外周血常规
WBC（4.0～10.9）×109/L 48例（45.3%），>20.0×109/L 16例（15.1%），其余病例均为（11.0～20.0）×109/L，N>0.8 88例（83.0%）。
2.4.2 血浆蛋白
总蛋白<64g/L 47例（44.3%），白蛋白<35g/L 66例（62.3%）。
2.4.3 T淋巴细胞亚群
本组有46例测定T淋巴细胞亚群：CD3<66%38例（35.8%），CD4<43% 25例（23.6%），CD8<31% 19例（17.9%）。
2.4.4 痰细菌培养
106例均≥2次铜绿假单胞菌生长，其中37例（35.0%）合并1～3种其他细菌或真菌感染。主要有肺炎克雷伯杆菌16株，大肠杆菌11例，不动杆菌、阴沟杆菌及产气肠杆菌各4株，真菌14株。
2.4.5 药物敏感试验
见表2。
表2 106株铜绿假单胞菌药敏结果（略）
2.4.6 预后
抗感染治疗后痊愈92例（86.8%），好转8例（7.5%），即患者肺部感染控制但痰培养仍有铜绿假单胞菌间歇生长。病死6例，病死率5.6%。
3 讨论
铜绿假单胞菌是最重要的非发酵革兰阴性杆菌之一，也是肺部感染常见的条件致病菌。本研究对106例肺部感染分析表明：高龄、严重基础疾病、侵袭性操作、广谱抗菌药物及激素的使用均是铜绿假单胞菌感染的因素。呼吸道侵袭性操作破坏气道屏障，使呼吸道防御功能下降，大量广谱抗菌药物的使用造成菌群失调。肠道菌群易位，而高龄、严重基础疾病往往是机体微生态失衡，免疫功能不全、营养不良，加之激素对免疫系统进一步抑制，容易发生条件致病菌的感染。故防范和控制危险因素、合理使用抗生素是我们必须十分重视的临床问题。
本组资料亦显示：对于铜绿假单胞菌头孢吡肟比头孢他啶更敏感，且较文献报道［1］更显著，究其原因，头孢他啶在我科已连续使用多年，该药仿制品较多，使用较滥，导致原始耐药菌株增多。相反，头孢吡肟具有较强的抗Ampc酶作用，仿制品少，且临床以外的原因，该药在我科曾停用2年余，客观上增加其敏感性，之外，本组资料显示：阿米卡星、奈替米星、庆大霉素等氨基糖苷类抗菌药物对铜绿假单胞菌敏感性较高，与文献相等［1］，临床疗效亦较好，但对老年患者应注意剂量不宜太大，疗程不可过长，适合于其他敏感抗菌药物联合使用。
铜绿假单胞菌肺部感染治疗十分棘手，控制感染困难，清除细菌更难，且又易反复发作。本组资料亦显示：经积极治疗后，仍有约7.5%的病例未能做到痰菌转阴，作为“健康带菌者”出院。铜绿假单胞菌感染的难治在于细菌生物被膜［2，3］。生物被膜包裹在铜绿假单胞菌外面，阻止抗菌药物的渗透，并能吸附抗菌药物灭活酶，促进抗菌药物水解。同时，被膜下细菌代谢低下，对抗菌药物的敏感性降低。此外，被膜又能阻止机体免疫系统对细菌的清除［3］，减弱了机体免疫力与抗菌药物的协同杀菌作用。研究表明［4～6］阿奇霉素、罗红霉素等大环内酯类药物可抑制细菌被膜的形成，而氟罗沙星、加替沙星等喹诺酮类药物能透过生物被膜，且对被膜下生长缓慢的铜绿假单胞菌也有杀菌作用，两类药物联合使用可提高杀菌作用。
总之，铜绿假单胞菌肺部感染患者年龄大，多有基础疾病，医院内感染多，临床表现不典型，治疗困难。又易反复发作，应引起临床医师高度重视。
【参考文献】
1 朱德妹，汪复，张婴元.2004年上海地区细菌耐药性监测.中国抗感染化疗杂志，2005，50：195-200.
2 Costerton JW，Stewart PS，Greenbery EP.Bacterial biofilm：a commoncause persistent infection.J Science，1999，284：1318-1322.
3 陈一强，闫萍，宋志军，等.大鼠铜绿假单胞菌慢性肺部感染生物被膜的致病作用研究.中华微生物学和免疫学杂志，2005，25：718-722.
4 方向群，刘又宁，陈迁，等.阿奇霉素对生物被膜的抑制及对氟罗沙星的增效作用.中华结核和呼吸杂志，1998，21：538-540.
5 陈迁，王睿，方向群，等.罗红霉素与氟罗沙星联合应用对铜绿假单胞菌生物被膜的影响.中华医学杂志，1999，79：757-760.
6 王睿，裴斐，柴栋，等.克拉霉素对铜绿假单胞菌生物被膜的影响.中国抗生素杂志，2002，27：293-297.
作者单位： 200062 上海，上海市普陀区中心医院
(编辑：江 宇)