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肝性脑病发生机制及诊治进展

来源:中华现代中西医杂志
摘要:引起肝性脑病的主要病因是各型肝硬化(以病毒性肝炎导致的肝硬化最多见)及改善门脉高压的门体分流手术。B型是存在明显门体分流但无内在肝病的脑病,很少见,需肝活检才可确诊。C型包括了大多数的肝性脑病,是在肝硬化或慢性肝病基础上发生的,通常也有明显的门体侧支循环,沿用的“门体分流性脑病(porto-systemicence......

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  肝性脑病发生机制及诊治进展 (pdf)  

  [摘要]  肝性脑病(hepatic encephalopathy)是严重肝病引起的,以代谢紊乱为基础的中枢神经系统功能失调的综合征,其主要临床表现是意识障碍,行为失常和昏迷。肝性脑病的这些异常临床表现的程度和范围很广。过去曾采用“肝性昏迷(hepatic coma)”一词,现在认为肝性昏迷是肝性脑病程度相当严重的第四期,并不代表肝性脑病的全部。引起肝性脑病的主要病因是各型肝硬化(以病毒性肝炎导致的肝硬化最多见)及改善门脉高压的门体分流手术。其次为重症病毒性肝炎、中毒性肝炎、药物性肝病和原发性肝癌。较少见的病因有妊娠期急性脂肪肝、严重胆道感染等。

    [关键词]  肝性脑病;肝性昏迷;肝硬化

     晚近有学者(1999 Schiff)将肝性脑病分为A、B、C 3型:A型称为与急性肝衰竭相关的肝性脑病(ALFA-HE),用来代替暴发性肝衰竭(FHF),且可以避免与慢性肝病基础上的急性肝性脑病相混淆。B型是存在明显门体分流但无内在肝病的脑病,很少见,需肝活检才可确诊。C型包括了大多数的肝性脑病,是在肝硬化或慢性肝病基础上发生的,通常也有明显的门体侧支循环,沿用的“门体分流性脑病(porto-systemic encephalopathy,PSE)”基本都是此型。

    1  肝性脑病的发生机制

    肝性脑病的发病是在多种因素的影响下发生的,其机制比较复杂,因病因不同而其发病机制也各不相同。目前多认为是毒物积聚和机体代谢严重紊乱协同作用所致。产生肝性脑病的病理生理基础一般认为是肝细胞功能衰竭与门腔静脉之间有自然形成或手术造成的侧支分流。主要来自肠道的许多可影响神经活性的毒性产物,未被肝脏解毒和清除,经侧支进入体循环,透过通透性改变了血-脑屏障而至脑部,引起大脑功能紊乱。肝性脑病时体内代谢紊乱是多方面的,脑病的发生可能是多种因素作用的结果,但含氮物质包括蛋白质、氨基酸、氨、硫醇的代谢障碍和抑制性神经递质的积累可能引起主要作用。糖和水、电解质代谢紊乱以及缺氧可干扰大脑的能量代谢而加重脑病。脂肪代谢异常,特别是短链脂肪酸的增多也起主要作用,此外,慢性肝病患者大脑有害物质的耐受性降低也是重要因素。有关肝性脑病发病机制有许多假说,其中以氨中毒理论的研究最多,现归纳如下。

    1.1  氨中毒  血氨主要来自肠道、肾脏和骨骼肌生成的氨,胃肠道是氨进入身体的主要通道。氨代谢紊乱引起的氨中毒是肝性脑病,特别是门体分流性脑病的重要发病机制,与氨中毒有关的脑病又称为氮性脑病(nitrogeous  encephalopathy)。在严重肝脏疾病时,由于氨的来源、生成和吸收增加,而清除减少,导致血氨增高,影响脑的能量代谢,神经细胞膜及递质,引起中枢神经系统功能紊乱。

    1.1.1  肝性脑病时血氨增高的原因  血氨增高主要是由于生成过多和(或)代谢清除过少。血氨生成过多可以是外源性的,也可以是内源性的。消化道出血后,停留在肠道的血液分解为氨,并非来自体外,应属于内源性,但产氨过程和摄入含氮物质相似。在肝功能衰竭时,由于胃肠蠕动和分泌减少,消化吸收功能下降,肠内菌群紊乱,其所分泌的与氨基酸代谢有关的酶和尿素酶增加,影响尿素肠肝循环,使外源性产氨增多。体内蛋白质分解占优势,使内源性产氨增多。内源性产生过多的氨,由于肝脏实质的严重损害不能充分通过鸟氨酸循环合成尿素来清除。另外,门体分流存在时,肠道的氨未经肝脏解毒而直接进入体循环,亦可使血氨增多。

    1.1.2  氨中毒的诱发因素  (1)上消化道出血:100 ml血液含蛋白质15~20 mg,胃肠道积血是血氨升高的重要因素。失血性低血容量导致肾前性氮质血症,使弥散至肠道的尿素增多,进而引起血氨增高。大出血时肝脏缺血,肝功能进一步下降,使尿素合成能力减弱,如果输入大量含氨的库存血,则更能增加血氨的来源。(2)低钾性碱中毒:使用排钾利尿剂、放腹水、呕吐、腹泻或进食过少等均可导致低钾血症。钾从细胞外液丢失,即可被细胞内钾移出而补充。移出的钾由细胞外液钠和氢与之交换,故使细胞外液[H+]减少,有利于NH3通过血-脑屏障。(3)低血容量与缺氧:除上消化道出血外,大量放腹水、利尿也可由于低血容量而导致肾前性氮质血症,使血氨升高。低血容量时脑细胞缺氧,将氨合成谷氨酸和谷氨酰胺的能力下降,而且对氨毒性作用的耐受性也下降。(4)高蛋白饮食:使肠内产氨增多,而肝功能衰竭时将氨合成尿素的能力减退,如存在门体静脉分流,肠道来源氨不经肝脏解毒直接进入体循环使血氨增高。(5)便秘:使含氨和其他有毒衍生物的肠内容物与结肠黏膜接触时间延长,有利于毒物吸收。(6)感染:感染促进组织分解代谢,增加血氨的生成,此外,还可由于高热、脱水、休克等造成肾前性氮质血症及缺氧。(7)其他:使用麻醉、镇痛、催眠、镇静等类药物均可直接抑制大脑和呼吸中枢,造成缺氧。低血糖时,使大脑能量供应不足,导致脑内去氨活动停滞,氨的毒性增加。

    1.1.3  氨对中枢神经系统的毒性作用  脑细胞对氨极其敏感。正常的骨骼肌、肝和脑组织能摄取血中过多的氨(分别占50%、24%和7.5%),肝硬化时常因肌肉消耗而摄氨减少。由于门腔分流又使肝摄氨减少,故大脑承受较大的氨负荷。一般认为氨对大脑的毒性作用为干扰脑的能量代谢,引起高能磷酸化合物浓度降低。血氨过高可能抑制丙酮酸脱氢酶活性,从而影响乙酰辅酶A的生成,干扰脑中三羧酸循环。另一方面,氨在大脑的去毒作用中,氨与α-酮戊二酸结合成谷氨酸,谷氨酸与氨结合成谷氨酰胺,这些反应需消耗大量的辅酶、三磷腺苷、α-酮戊二酸和谷氨酸,并生成大量的谷氨酰胺。α-酮戊二酸是三羧酸循环中的重要中间产物,缺少则大脑细胞的能量供应不足,致不能维持正常功能。谷氨酸是大脑的重要兴奋性神经递质,缺少则大脑抑制增加。Lovie等发现死于肝性脑病的肝硬化病人尸体解剖脑组织中谷氨酰胺水平增加2~5倍。CSF中谷氨酰胺的浓度比其他指标更好地反应PSE病人神经功能失常的严重度。另外,谷氨酰胺是一种很强的细胞内渗透剂,其增加导致脑细胞肿胀。如果细胞肿胀,脑水肿未被控制,颅内高压即发生。新近研究认为氨的毒性还体现在它直接作用于神经膜,可引起突触后抑制。另外,通过发射X线断层照相术(PET)研究发现PSE患者脑氨代谢率升高,氨从血中极易转移到脑中,因此即使血氨正常也会发生脑功能障碍。脑氨的去除主要依靠谷氨酰胺的合成,见图1。 图1  脑氨的去除与谷氨酰胺的关系(略)

    1.2  假性神经递质学说  神经冲动的传导是通过递质来完成的。神经递质分兴奋和抑制两类,正常时两者保持生理平衡。兴奋性神经递质有儿茶酚胺中的多巴胺和去甲肾上腺素、乙酰胆碱、谷氨酸和门冬氨酸等,抑制性神经递质只在脑中形成。食物中的芳香族氨基酸如酪氨酸、苯丙氨酸等经肠菌脱羧酶的作用分别转变为酪胺和苯乙胺。若肝脏对酪胺和苯乙胺的清除发生障碍,此两种胺可进入脑组织,在脑内经β羟化酶的作用分别形成β羟酪胺和苯乙醇胺。后两者的化学结构与正常的神经递质去甲肾上腺素相似,但不能传递神经冲动或作用很弱,因此称为假性神经递质。当假性神经递质被脑细胞摄取并取代了突触中的正常递质,则神经传导发生障碍,出现意识障碍与昏迷。

    1.3  GABA/Bz受体  γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)是哺乳动物大脑的主要抑制性神经递质,由肠道细菌产生,在门体分流和肝衰竭时,可绕过肝脏进入体循环。近年来,在暴发性肝功能衰竭和肝性脑病的动物模型以及部分脑病患者中发现GABA血浓度增高,内源性苯二氮卓艹类也在血中和脑脊液中被发现。此外,血-脑屏障的通透性也增高,大脑突触后神经元膜面的GABA受体显著增多。这种受体不仅能与GABA结合,在受体表面的不同部位也能与巴比妥类和苯二氮卓艹类物质结合,故称为GABA/Bz 复合受体或超级受体复合物。在肝功能严重受损时,这一复合体与其三种配位体的结合位点的亲和性亦增高。无论GABA 、BARB或Bz中的任何一种与复合受体结合后,都能促进氯离子由神经元胞膜的离子通道进入突触后神经元的细胞质,并引起神经传导抑制,此时用仪器记录的视觉诱发电位(VEP)与半乳糖胺造成的脑病动物模型的VEP相同。肝性脑病患者的血浆GABA浓度与脑病程度平行。少数患者经GABA受体拮抗剂或苯二氮卓艹类受体拮抗剂治疗后,症状有所减轻,VEP恢复正常,更证明肝性脑病是由于抑制性递质GABA增多所致。也有学者提出GABA/Bz与氨协同引起肝性脑病。氨假说与GABA能神经递质假说之间的关系,见图2。1.4  氨基酸代谢不平衡  血浆氨基酸测定发现肝硬化失代偿患者血浆芳香族氨基酸(如苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸)增多而支链氨基酸(如亮氨酸、异亮氨酸)减少,两组氨基酸代谢呈不平衡现象。正常人的芳香族氨基酸在肝脏中代谢分解,肝功能衰竭时分解减少,故血浓度增高。正常时支链氨基酸主要在骨骼肌而不在肝脏代谢分解,但胰岛素有促使这类氨基酸进入肌肉的作用。肝功能衰竭时由于胰岛素在肝内的灭活作用降低,血浓度升高,因而促使支链氨基酸大量进入肌肉组织,故血浓度降低。最后使支链氨基酸与芳香族的氨基酸的摩尔比值由正常的(3~3.5)∶1降至1∶11或更低。上述两种氨基酸是在相互竞争和排斥中通过血-脑屏障进入脑中的芳香族氨基酸增多,后者进一步形成假性神经递质。肝硬化患者由于肝代谢障碍和血浆白蛋白含量降低,致血清游离色氨酸增多,脑中增多的色氨酸可衍生5-羟色胺,后者是中枢神经某些神经元的抑制性递质,有拮抗去甲肾上腺的作用,故也可能与昏迷有关。精氨酸、谷氨酸与门冬氨酸本身或其衍生物对氨中毒所致的实验性肝性脑病有逆转作用,对肝硬化昏迷患者有催醒作用。

    1.5  星形细胞功能异常学说  正常情况下突触前神经末梢释放的谷氨酸迅速被周围的星形细胞摄取并在谷氨酰胺合成酶的作用下合成谷氨酰胺,谷氨酰胺再循环至神经元内释放具有活性的谷氨酸,此谓脑中的谷氨酰胺循环。谷氨酸是脑内重要的兴奋性神经递质,储存于突触小泡内,一旦释放即呈现神经递质的活性,能于其受体结合产生神经传导活性。肝功能失代偿期患者星形细胞肥大、功能受损,星形细胞内的标志酶谷氨酰胺合成酶活性下降,使脑内清除氨能力下降,也使神经元内具有活性的谷氨酸形成减少,导致谷氨酸能突触异常,而出现肝性脑病的表现。

    1.6  其他

    1.6.1  锰离子  肝脏是锰排泄的重要器官,当其功能受到影响或存在门体分流时均可使血锰浓度升高,并在苍白球。锰沉积除直接对脑组织造成损伤外,还影响5-羟色胺、去甲肾上腺素和γ-氨基丁酸等神经递质的功能。此外,锰还影响多巴胺与多巴胺受体结合,导致多巴胺氧化使多巴胺减少,造成震颤、僵硬等锥体外系症状。

    1.6.2  5-羟色胺  肝性脑病患者脑内5-羟色胺降解增加,代谢产物5-羟基吲哚醋酸增加,但5-HIAA不具有维持睡眠或苏醒周期的功能,故使患者的睡眠节奏紊乱。

    1.6.3  内源性阿片系统  肝性脑病时患者血浆中β-内啡肽浓度增高,影响病人的意识状态。

    2  病理

    急性肝功能衰竭所致的肝性脑病患者的脑部常无明显的解剖异常,但38%~50%有脑水肿,可能是本病的继发性改变。慢性肝性脑病患者可能出现大脑和小脑灰质以及皮质下组织的原浆性星形细胞大和增多,病程较长者则大脑皮质变薄,神经元及神经纤维消失,皮质深部有片状坏死,甚至小脑和基底部也可累及。 图2  氨假说与GABA能神经递质假说之间的关系(略)

    3  临床表现

    肝性脑病的临床表现往往因原有肝病的性质、肝细胞损害的轻重缓急性及诱因的不同而很不一致。急性肝性脑病常见于急性重症肝炎,有大量肝细胞坏死和急性肝功能衰竭,可有诱因,患者在起病数日内即进入昏迷直至死亡,昏迷前可无前驱症状。慢性肝性脑病多是门体分流性脑病,由于大量门体侧支循环和慢性肝功能衰竭所致,多见于肝硬化患者和(或)门腔分流手术后,以慢性反复发作性木僵与昏迷为突出表现,常有进大量蛋白食物、上消化道出血、感染、放腹水、大量排钾利尿等诱因。在肝硬化终末期所见的肝性脑病起病缓慢,昏迷逐渐加深,最后死亡。

    肝性脑病时,除了患者有性格、行为改变外,还常有肝功能严重受损的表现,如明显黄疸、出血倾向、肝臭和扑翼样震颤等,随着疾病的进展,有些患者可并发各种感染、肝肾综合征、脑水肿和心、肾、肺等主要脏器损害,导致低血压、少尿、呼吸衰竭、DIC、昏迷等相应的复杂临床表现。

    为了观察脑病的动态变化,有利于早期诊断和处理及分析疗效,一般根据意识障碍程度、神经系统表现和脑电图改变,将肝性脑病自轻微的精神改变到深昏迷分为四期:一期(前驱期)轻度性格改变和行为失常如欣快、激动或抑郁寡言,衣冠不整或随地便溺。应答尚准确,但吐词不清且较缓慢。可出现扑翼样震颤,脑电图轻度变化或正常。二期(昏迷前期)嗜睡、昼睡夜醒,定向力丧失,理解力、计算力下降。行为失常,可有幻觉、恐惧、狂躁。存在扑翼样震颤,有明显神经系统体征,如腱反射亢进、肌张力增高、踝阵挛、Babinski征阳性等,并可出现不随意运动及运动失调。脑电图有特征异常。三期(昏睡期)昏睡但能唤醒,常有意识不清及幻觉,理解力及计算力丧失。扑翼样震颤仍可引出,肌张力增高,腱反射亢进,可引出踝阵挛及Babinski征,脑电图异常。四期(昏迷期)神志完全丧失,不能唤醒。浅昏迷时,对痛刺激和不适体位尚有反应,腱反射和肌张力仍亢进。由于患者不能合作,常无法引出扑翼样震颤。深昏迷时各种反射消失,肌张力降低,瞳孔常散大。可出现阵发性惊厥、踝阵挛和换气过度。脑电图明显异常。

    4  实验室和其他检查

    4.1  血氨  正常人空腹静脉血氨为40~70 μg /dl,动脉血氨含量为静脉血氨的0.5~2倍。一般认为测定动脉血氨比静脉血氨更有意义。慢性肝性脑病尤其是门体分流性脑病患者多有血氨增高。急性肝性脑病血氨多正常。对于血氨测定的诊断价值目前仍有争议,但多认为动态观察血氨,对诊断应具有价值,有学者报道血氨不高的患者,多有红细胞内氨的增加。

    4.2  血清氨基酸测定  支链氨基酸(亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸)浓度降低,色氨酸尤其是游离色氨酸浓度增高有助于肝性脑病的诊断。

    4.3  脑脊液检查  压力一般正常,蛋白可能性增高,细胞数正常。谷氨酰胺和精氨酸增多,两者与昏迷程度密切相关。严重肝病时腰穿有一定危险,应慎重。

    4.4  脑电图检查  脑电图的演变与肝性脑病的严重程度一致。利用脑电图,可以早期发现肝性脑病,以便及时采取治疗措施,并且能够判断肝性脑病的治疗效果。肝性脑病早期脑电图的节律弥漫性减慢,波幅增高,由正常的α节律(8~13次/s)变为θ节律(4~7次/s)。更严重的脑电波异常,即δ波(1~5次/s),为Ⅱ期肝性脑病的改变。Ⅲ期肝性脑病常出现三相波,但三相波常在昏迷期消失。三相波的出现提示预后不良。脑电图的改变特异性不强,尿毒症、呼吸衰竭、低血糖亦可有类似改变。此外,脑电图对亚临床性肝性脑病和Ⅰ期肝性脑病的诊断价值较小。

    4.5  脑电诱发电位  是在体外可记录到的由各种外部刺激经感受器传入大脑神经元网络后产生的同步放电反应。根据刺激的感官不同分为视觉诱发电位(VEP)、听觉诱发电位(AEP)和躯体诱发电位(SEP)。VEP、AEP检查在不同人、不同时期变化较大,缺乏特异性和敏感性,不如简单的心理智能检测。SEP诊断亚临床肝性脑病价值较大。

    4.6  心理智能检测  肝性脑病的典型表现为中枢神经系统受抑。最早的阶段在常规临床检查中可能并不明显,但可用心理智能测验发现。伴有智力功能轻微损伤的早期精神和行为改变反映双侧性前脑功能障碍,神经抑制逐步发展,最终在某些病人可致昏迷。常用的心理智能测试方法有:数字连接试验(NCT)和韦氏成人智力量表(WAIS)。由于WAIS检测较费时,故选择敏感度及特异度高者评定更为实际,其中尤以数字符号试验是WAIS中最有帮助的测试法。

    4.7  其他  绝大多数学者认为SHE是肝脏代谢功能异常引起的可逆性神经生理功能障碍,而不是脑的结构异常。但CT、MRI检查发现酒精性及非酒精性肝硬化导致的SHE病人有脑皮质萎缩和脑水肿,此属少数病例的观察,但基本上可以认为脑形态改变也有其意义。急性肝性脑病患者进行头部CT或MRI检查时可发现脑水肿。慢性肝性脑病患者则可发现有不同程度的脑萎缩。脑脊液检查可显示谷氨酰胺、谷氨酯和氨的浓度升高,目前少做。血浆氨基酸分析也因较繁琐而在临床应用得较少。磁共振波谱分析和PET的应用还在研究中。

    5  治疗

    5.1  治疗诱因  大多数肝性脑病发生都有明显的诱因:如上消化道出血,大量放腹水,大量排钾利尿,便秘,尿毒症,高蛋白饮食,服用安眠药、麻醉药,感染等。这些诱因是可避免或可治疗的。治疗诱因,避免肝性脑病的发生和进一步发展是最基本的策略。

    5.2  基于氨毒性假说的治疗

    5.2.1  减少氨的产生  (1)饮食指导:肝性脑病患者需控制饮食中的蛋白质摄入量。有肝性脑病病史的病人蛋白质摄入每日不宜超过70 g,但不能低于40 g/d,以免引起负氮平衡。发生脑病时,更应严格控制蛋白质摄入量,能量供给以碳水化合物为主,每日供给热量1200~1600 kcal。但SHE不必禁食蛋白质。Bruijn等对8例短路手术后的SHE 病人分阶段给予50∶50的动物蛋白及植物蛋白或动物蛋白>90%的饮食。各阶段分别检测血氨,血氨基酸谱,尿3-甲-组氨酸(3-methyl-histidine)及肌醇排出量,24 h大便排出的氨量,并检查脑电图,临床神经病学检查,Reitan’s连线试验。结果给植物性蛋白阶段与给予动物性蛋白为主的阶段相比,给植物性蛋白阶段中血鸟氨酸、精氨酸浓度较高,赖氨酸、瓜氨酸较低,呈现正氮平衡。给以动物性蛋白为主的阶段血中丁氨酸浓度较高,甘氨酸较低,尿3-甲-组氨酸排出明显高。因此提出,SHE管理中应以植物性蛋白或动、植物混合性蛋白饮食结构为佳。Ⅰ~Ⅱ期患者开始数日应限制蛋白质在20 g/d之内,如病情好转,每3~5天可增加10 g蛋白质,以逐渐增加患者对蛋白质的耐受性。待患者完全恢复后每天每千克体重可摄入0.8~1.0 g蛋白质,以维持基本的氮平衡。Ⅲ~Ⅳ期患者应禁止从胃肠道补充蛋白质,可鼻饲或静脉注射25%的葡萄糖注射液。(2)灌肠或导泻:人体肠道中的氨50%左右产生于结肠细菌,因此清理肠道是快速而有效的方法。清除肠内积食,积血或其他含氮物质,可用生理盐水或弱酸性溶液灌肠,或口服、鼻饲25%硫酸镁30~60 ml导泻。(3)不吸收的双糖:①果糖是人工合成的双糖(乳糖和果糖),人类小肠细胞的微绒毛无分解乳果糖的双糖酶,所以乳果糖不被小肠吸收。起效的初始部位在结肠,乳果糖被结肠菌丛酵解,能增加大便次数,从而减少肠道谷胺酰胺转换成氨或α-酮戊二酸的能力,从而减少氨负荷,降低血氨水平。乳果糖因其治疗有效性和无严重的副作用,长期以来是使用最多的治疗肝性脑病的药物。乳果糖有糖浆剂和粉剂,每日30~100 ml或30~100 g分3次口服,宜从小剂量开始,调节至每日2~3次软便,粪pH值5~6。Uribe用体外试验证实乳果糖减少肠道需氧菌数量,降低粪便pH值,降低血氨浓度。近年来亚临床肝性脑病引起人们重视,Watanabe[1]经随机双盲临床试验对75例伴或不伴SHE的肝硬化病人予乳果糖治疗,发现乳果糖能有效改善SHE病人的心理智能测试结果。基于氨中毒学说和乳果糖的有效性和安全性,有学者建议对TIPS术后病人和门脉高压的肝硬化病人预防性地常规应用乳果糖。Weber研究发现新霉素与乳果糖合用治疗SHE有协同作用。这种效果在对单独使用乳果糖无效的病人更为突出,而其他抗生素之间无协同作用。②乳梨醇是乳果糖的衍生物,作用机制与乳果糖相似,口服更易被吸收。石虹等[2]对31例亚临床性肝性脑病患者进行随机双盲临床试验发现乳梨醇能有效改善患者的数字连接实验、数字符号实验等心理智能测试结果,缩短体表感觉诱发电位、潜伏时间,且副作用小。Salerno对28例亚临床肝性脑病病人用小剂量乳梨醇0.3~0.5 g/kg每周2次治疗5个月,发现治疗后病人PSE指数和智力测验明显改善,且无副反应发生,他认为长期低剂量乳梨醇能有效治疗亚临床肝性脑病。Taroa K[3]发现用乳梨醇后厌氧菌和乳酸杆菌占肠道细菌总量的比值增加,产氨的细菌和需氧菌占肠道细菌总量的比值减少,同时,肠道pH值下降,排便次数增加,大便多为软便,病人血氨浓度下降,精神状态改善,扑翼样震颤减轻,从而认为乳梨醇是有效的治疗肝性脑病的药物。③果糖和乳梨醇的比较:Pai CH等将41例PSE病人随机分组,分别接受乳梨醇(21例)和乳果糖(20例)治疗5天。治疗剂量调整至每日2~3次软便。用药前后分别监测每例病人的PSE指数和副反应。结果提示乳梨醇和乳果糖治疗PSE均有效,且乳梨醇治疗效果略优于后者。且因乳梨醇的口感更好,副反应更少,故更易耐受。两药的剂量均遵从个体化,以保持每天2次软便为宜。

    5.2.2  口服抗生素  (1)新霉素:口服新霉素2~4 g/d可抑制细菌生长,降低肠氨产生,用药不宜超过1个月,由于其神经性耳聋、肾毒性等较严重的副作用,限制了其临床使用。(2)利福昔明(Rifaximin):利福昔明是利福霉素的衍生物,抑制细菌RNA的合成。口服给药实际上不吸收,仅作用于胃肠道局部。临床试验证明利福昔明治疗肝性脑病至少与乳果糖和新霉素作用同样有效,同时耐受性更好。Puxeddu等用利福昔明200 mg,tid治疗慢性肝性脑病病人共15天,同时服乳果糖获得每日2~3次软便,两药合用能有效控制病人症状、体征,耐受性良好,无副作用发生。在减少产氨菌群方面,两药合用有协同作用。他们认为在需接受长时间治疗的肝性脑病病人,利福昔明和双糖联合使用因其有效性和耐受性良好应首先考虑。(3)新霉素与利福昔明的比较:Miglio将49例明确诊断肝硬化的病人随机分为两组,分别接受400 mg tid利福昔明或1 g tid新霉素治疗每月连续服用2周,连续6个月。两组症状明显改善,血氨明显下降,且两组间无明显差别。在不耐受新霉素和肾功能损害的病人,利福昔明是首选的抗生素。

    5.2.3  粪肠球菌  SF68 SF68是通过发酵乳酸而产生的一种尿素酶阴性的细菌,对几种肠道抗生素均耐药。它能抑制其他肠道细菌的复制。Loguercio等研究发现SF68对慢性肝性脑病病人的治疗作用至少与乳果糖同样有效,且无甚副作用,治疗中断2周也不会失去其有效作用。

    5.2.4  抗幽门螺杆菌治疗  Dasani等[4]研究发现:幽门螺杆菌感染在肝性脑病患者中更常见,机制不明。抗幽门螺杆菌治疗后,感染者肝性脑病症状好转,而未感染者无改变。他们认为肝硬化病人,尤其是肝功能失代偿期的年轻患者中,幽门螺杆菌感染与肝性脑病相关。

    5.2.5  增加氨代谢  (1)L-鸟氨酸-L-天门冬氨酸(OA):L-鸟氨酸-L-天门冬氨酸通过刺激谷氨酰胺合成而降氨。Kircheis等对126例肝硬化、高血氨、慢性肝性脑病给予OA进行随双盲临床试验。OA剂量为20 g/d,与安慰剂一样,溶于5%葡萄糖液250 ml中经静脉滴注4 h,连续7天。他们认为OA是安全、有效的治疗肝硬化病人的药物。Stauch等对66例肝性脑病病人限制蛋白摄入量于每日0.25 g/kg体重的基础上随机分为两组,一组口服L-鸟氨酸-L-天门冬氨酸18 g/d,分3次服用,连续14天,另一组给予安慰剂,该随机双盲临床试验提示口服L-鸟氨酸-L-天门冬氨酸是安全、耐受良好的治疗肝性脑病的药物。Podymova等得出相似结论。(2)苯甲酸盐:苯甲酸盐与氨结合后以马尿酸盐的形式排泄而使血氨下降。Uribe,Mendenhall等研究17例高血氨的PSE病人,用苯甲酸盐治疗,14例血氨降低,临床表现和EEG改善,另一项随机双盲前瞻性研究提示苯甲酸盐(5 g,bid)与乳果糖合用治疗急性肝性脑病疗效显著。(3)补充锌:动物实验证实脑中锌含量下降与肝性脑病的神经抑制有关,肝性脑病病人在限制蛋白质摄入的同时也限制了锌的摄入,蔬菜又阻碍了锌的吸收,而尿素循环中有两种酶依赖锌,故理论上认为给醋酸锌可改善症状。但在两项大样本研究中,发现口服锌(200 mg tid)能提高血浆锌浓度,但不能改善PSE指数。

    5.3  基于假性神经递质假说的治疗

    5.3.1  支链氨基酸  1985年Egberts对22例SHE病人,饮食控制在35 cal/(kg·d)及蛋白质1 g/kay的基础上用BACC治疗1周。结果精神心理测试水平提高,但驾驶能力无改善,认为短期效果肯定,驾驶能力未改善可能与治疗时间较短有关。1993年Plauth等报道17例驾驶能力受损并经精神测定学证实的SHE病人服用8周BCAA或安慰剂,结果服用BCAA组精神测定学结果改善(P<0.01),驾驶能力提高(P<0.002),并且无副作用。Chalasani等对1例Budd-Chairi综合征伴难治性肝性脑病拟行肠道分流术的病人术前给予支链氨基酸治疗,结果病人的症状,体征好转,经长期随访未复发。Higuchi等对6例肝硬化伴1~2级肝性脑病的病人给予支链氨基酸治疗,结果病人的数字连接试验、数字符号试验等心理智能测试和脑电图检查结果明显好转。但由于病例数少,所得结论尚需进一步验证。口服支链氨基酸用于预防和治疗慢性肝性脑病在权威著作上意见分歧。Fabbri等[5]对已发表的随机临床试验结果进行荟萃分析,得出结论:口服支链氨基酸预防和治疗肝性脑病仅用于不耐受蛋白质的进展期肝硬化病人。另有学者认为摄入足量富含支链氨基酸的混合液对恢复患者的正氮平衡是有效和安全的。

    5.3.2  左旋多巴  兴奋性递质多巴胺不能透过血-脑屏障,而其前体左旋多巴却能透过进入脑组织。在理论上大剂量左旋多巴可补充正常神经递质,竞争性地排斥假神经递质。早期报道此药对急性和慢性肝性脑病均有效,能使患者暂时苏醒,但在推广使用后,疗效未得充分证实。

    5.4  基于“GABA”假说的治疗  苯二氮卓艹受体拮抗剂:氟马西尼。以往报告提示内源性苯二氮卓艹导致肝性脑病的神经抑制表现。因此推论脑苯二氮卓艹受体拮抗剂可能逆转肝性脑病的神经症状。为了检验此假说,Groeneweg等进行多中心随机双盲临床试验考核氟马西尼对门体分流性脑病病人的治疗作用,结果仅部分病人脑电图改善,故不推荐用苯二氮卓艹受体拮抗剂治疗肝性脑病。Vanderrijt等[6]等得出相似结论。但也有相反的结论:Gyr等将49例无严重消化道出血和腹水等并发症的肝性脑病患者随机分为两组,一组予氟马西尼治疗,每隔1 min静脉注射0.4 mg,0.8 mg,1.0 mg,以后1 mg/h静脉注射;另一组给予安慰剂治疗,结果治疗组PSE指数改善与对照组相比差异无统计意义,但临床表现的改善治疗组较对照组为显著。氟马西尼对亚临床性肝性脑病的治疗作用也有研究,其中Amodio等[7]对13例亚临床性肝性脑病进行随机双盲临床试验,治疗组予氟马西尼3 mg静脉注射,用药前后分别行数字连接试验(NCT)和脑干听觉诱发电位(BAEP)检查,结果发现氟马西尼不能改善NCT和BAEP检查结果。氟马西尼不能对所有肝性脑病患者产生效果可能同时存在颅内压力升高、脑水肿、低氧、低血糖;肝衰终末期;某些物质并非苯二氮卓艹类与肝性脑病发生有关;存在其他苯二氮卓艹受体的配体。

    5.5  肝移植

    5.5.1  肝细胞移植  Schumacher等[8]行肝细胞脾内移植,移植后肝细胞有正常的形态,能分泌胆汁并表达白蛋白mRNA,可减轻PSE临床表现,减轻星型细胞的变化,移植肝细胞降低血氨的保护作用随脾切除而消失。研究表明肝细胞能移植、扩增,对慢性肝功能不全的患者提供代谢支持。

    5.5.2  正位肝移植  对于许多目前尚无其他满意治疗方法可以逆转的慢性肝性脑病,肝移植不失为一种有效的治疗方法。由于移植手术技术的进步和抗排异技术的发展,原位肝移植的生存率明显提高。肝移植的成功为肝硬化并发症如肝性脑病、腹水、食道静脉曲张破裂出血等并发症的治疗提供了新的解决思路,但供体不足仍然是目前的主要困难之一。

    5.6  门体分流栓塞术  Nisher等对1例43岁无肝硬化但因回肠静脉至右性腺静脉分流发生脑病的妇女行经皮逆行经腔静脉栓塞术,栓塞材料为不锈钢螺栓。术后患者脑病症状、体征好转。为了了解门体分流栓塞术对肝硬化慢性门体分流性肝性脑病患者的治疗作用,Sakurabayashi等[9]对7例药物治疗无效的肝硬化慢性门体分流性肝性脑病患者进行研究。其中5例脾肾静脉分流,1例胃肾静脉分流,1例肝内门静脉-肝静脉分流。栓塞术使用不锈钢螺栓。栓塞术后4例病人经超声和门静脉造影检查提示分流消失。并发症有发热、一过性胸腔积液、腹水和轻微的食管静脉曲张。术后3~6个月,4例分流消失的患者未发生或仅有极少的分流,未再发生肝性脑病,血氨水平下降,脑电图改善。轻微的食道静脉曲张无严重后果不需治疗。他们认为经静脉栓塞分流术治疗有效,其中最有效的是经皮经肝门静脉途径栓塞。Karlen等对5例TIPS术后发生脑病经药物治疗无效的患者行分流栓塞术,栓塞的材料为直径11.5 mm的乳胶气囊。当气囊充气膨胀12 h后,所有的分流均被成功栓塞。4例肝性脑病消失,另一例改善。认为TIPS术后患者用乳胶气囊能栓塞分流并改善脑病的症状,体征。然而,病人依然有发生门脉高压并发症的危险。

    5.7  对症治疗  及时纠正水、电解质和酸碱失调,缺钾者补充氯化钾,碱中毒可用精氨酸溶液静脉滴注。其他如保持呼吸道通畅,防治脑水肿,防止消化道出血与休克等。

    综上所述,指导肝硬化患者合理饮食,避免诱发因素,尽量减少肝性脑病的发生,应引起临床医生的重视。对已发生的肝性脑病,在去除诱因的基础上首先选用药物治疗。药物选用原则为:先选用价格便宜、副反应小者,如口服乳果糖、乳梨醇等保持大便通畅(每日2~3次软便),降低血氨。单用乳果糖或乳梨醇无效者可加用利福昔明,以期获得协同作用。对蛋白质耐受差者可给予支链氨基酸治疗以恢复正氮平衡,并调节氨基酸代谢紊乱。氟马西尼因价格昂贵且疗效不肯定,建议在上述药物治疗无效时选用。若患者对所有药物均无效,且无手术禁忌证,可根据患者情况及医院条件选用门体分流栓塞术或肝移植术。相信随着对肝性脑病的发病机制的进一步研究,肝性脑病的治疗将会有拓展性的发展。

    [参考文献]

    1  Watanabe A,Sakai T,Sato S,et al.Clinical efficacy of lactulose in cirrhotic patients with and without subclinical hepatic encephalopathy.Hepatology,1997,26(6):1410-1414.

    2  石虹,刘厚钰,傅志君,等.乳梨醇对亚临床性肝性脑病的疗效研究-随机双盲临床试验.中华消化杂志,1997,17(4):221-223.

    3  Tarao K,Tamai S,Ito Y,et al.Effects of lactation on fecal bacterial flora in patients with liver cirrhosis and hepatic encephalopathy.Nippon -Shakakibyo-Gakkai-Zasshi,1995,92(7):1037-1050.

    4  Dasani BM,Sigal SH,Lieber CS,et al.Analysis of risk factors for chronic hepatic encephalopathy :the role of Helicobacter pylori infection.Am J Gastroenterol,1998,93(5):726-731.

    5  Fabbri A,Magrini N,Bianchi G,et al.Overview of randomized clinical trials of oral branched-chain amino acid treatment in chronic hepatic encephalopathy.Jpen J Parenter Enteral  Nutr,1996,20(2):159-164.

    6  Van der Rijt CC,Schalm SW,Meulstee J,et al.Flumazenil therapy for hepatic encephalopathy.A double-blind cross over study.Gastroenterol Clin Biol,1995,19(6-7):572-580.

    7  Amodio P,Marchetti P,Del Piccolo F,et al.The effect of flumazenil on subclinical psychometric or neurophysiological alterations in cirrhotic patients : a double -blind placebo-controlled study.Clin Physiol,1997,17(5):533-539.

    8  Schumacher IK,Okamoto T,Kim BH,et al.Transplantation of conditionally    immortalized hepatocytes to treat hepatic encephalopathy.Hepatology,1996,24(2):337-343.

    9  Sakurabayashi S,Sezai S,Yamamoto Y,et al.Embolization of portal-systemic shunts in cirrhotic patients with chronic recurrent hepatic encephalopathy.Cardiovasc Intervent Radiol,1997,20(2):102-104.

     作者单位: 1 250000 山东济南,济南华夏医院

     2 100022 北京,北京工业大学生命科学与生物工程学院

  (编辑:宋  青)

作者: 巨娟梅,李阳 2007-4-26
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