寻常型银屑病中医辨证与细胞因子表达相关研究进展

【摘要】  从分子免疫学角度阐述银屑病与细胞因子表达异常﹑细胞因子网络失衡等的发病关系。目前多认为银屑病是与机体细胞免疫功能紊乱和细胞因子表达异常导致的细胞因子网络失衡等有关的炎症-免疫性疾病，免疫介导是其主要发病机制。探讨和研究细胞因子水平变化情况作为寻常型银屑病中医辨证分型的微观指标，并拟定异常变化参考范围，为中西医结合诊治银屑病提出在微观层次的交汇点。

【关键词】  银屑病；细胞因子；免疫学；中医辨证

 银屑病是一种上皮增生、分化失控和大量T细胞浸润为特征的慢性复发性炎症性皮肤病，其病因及发病机制尚未阐明。其中免疫介导学说成为该领域研究的热点。随着免疫皮肤病学﹑免疫药理学和分子生物学的飞速发展，大多数研究者认为：银屑病与机体细胞免疫功能亢进和细胞因子表达异常导致的细胞因子网络失衡等有关［1～3］。细胞因子网络在银屑病发病机制中的作用已受到人们的高度重视。但寻常型银屑病中医辨证与细胞因子间的关系和规律值得探讨。本文就有关细胞因子在寻常型银屑病发病中的作用及与中医辨证分型的相关性研究综述如下。

    1  相关细胞因子

    1.1  IL2（白介素2）  白细胞介素2（IL2）是一种最早发现的具有广泛生物活性的细胞因子，1976年Morgan等首先报道的名称是T细胞生长因（TCGF）,IL2的其他名称包括T细胞替代因子（TRF）、T细胞促分裂因子（TMF）、淋巴细胞条件培养液（LCM）和杀伤辅助因子（KHF）等；1979年在第二届国际淋巴因子会议上正式命名为IL2。1981年，Robb等发现T细胞表面存在IL2受体。IL2 R是由3个糖蛋白亚基组成的，分别为α、β、γ链，分子量为55kD、75kD和64kD，故又称p55，p75和p64。单个亚基不能传递IL2信号，只有2或3个亚基组成复合体方能发挥受体功能。依据与IL-2亲和力的大小，可将IL2 R分为3类，中、高亲和力受体分别由。αβ和αβγ链组成，能传导IL2介导的细胞增殖和细胞溶解信息；低亲和力受体由α链组成，不能传导IL2介导的信息。IL2 Rγ是IL4、IL7、IL15、IL9等多种细胞因子受体的功能性组成单位；参与多种免疫学功能的调控。

    IL2主要由TH细胞在抗原或丝裂原刺激下和IL1诱导下分泌的一种15kD的糖蛋白，其在机体免疫应答及调节中起着重要的作用。同时也是免疫调节网络中最关键的淋巴因子，其生物学作用的发挥必须和IL2受体（MIL2 R）结合才能发挥生物学效应。IL2 R和MIL2 R是白介索受体的不同存在形式，可竞争性与IL2 结合，使活性T细胞产生减少，另外，高水平的SIL2 还可影响B细胞的功能和血清Ιg浓度，降低NK细胞活性。作用机制特点：（1）促进T细胞增殖分化和B细胞分泌抗体，且以刺激T细胞增生为主；目前认为银屑病是一种T细胞异常的免疫性皮肤病。（2）显著的免疫增强作用。（3）增强NK细胞的杀伤力和诱导LAK细胞增生。（4）还可与其它细胞因子如IFNγ、TNF等一起发挥免疫功能,因而在疾病的治疗和预防上发挥着重要作用。

    有少许散在报道［4］：SIL2 R与银屑病中医血热证﹑血虚风燥证的病理本质有一定关系和规律，其水平变化范围可作为中医辨证分型的客观参考指标之一。

    1.2  TNFα（肿瘤坏死因子α）  1975年，Carswell等发现接种卡介苗（BCG）的小鼠注射脂多糖（LPS）后，血清中含有一种能杀伤某些肿瘤细胞或使体内肿瘤组织发生缺血坏死的因子，称为肿瘤坏死因子（TNF）。1985年，Shalaby把巨噬细胞产生的TNF命名为TNFα。来源：TNFα是一种多效应细胞因子，主要由单核细胞和巨噬细胞产生，LPS是较强的刺激剂。γ干扰素（IFNγ）、巨噬细胞集落刺激因子（MCSF）、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GMCsF）对单核细胞／巨噬细胞产生 TNFα有刺激作用，而对于前列腺素E（PGE）的作用相反，即抑制作用。苯乙烯丙烯腈烯共聚物（SAC）、PMA和抗IgM可刺激正常B细胞产生TNFα；前单核细胞系U937和前髓细胞系HL60在豆蔻酰佛波醇乙酯（PMA）刺激下可产生较高水平的TNFα。此外，中性粒细胞、淋巴因子激活的杀伤细胞（LAKC）、星状细胞、内皮细胞和平滑肌细胞亦可产生TNFα。生物学功能：（1）杀伤或抑制肿瘤细胞的生物学活性；（2）促炎症作用；（3）免疫调节作用;（4）抗病毒作用。在银屑病患者的皮肤损伤中发现高表达的TNFα且具有高于正常人的免疫反应性和生物学活性，TNFα与银屑病的发病有关。TNFα在银屑病患者血清中的含量报道不一致。Bonifati等［5］试验表明，患者血清中TNFα的水平与正常人血清中的水平是一样的；而Chodorowska等［6］报道，血清中 TNFα含量明显高于正常对照。但也有实验显示［7］： TNFα存在着对银屑病有利的一面：（1）抑制正常人和银屑病皮损角质形成细胞的生长;（2）剂量依赖性抑制人表皮细化因子胞的增殖;（3）诱导角质形成细胞凋亡，表明TNFα浓度过高或过低都将对银屑病的病理产生影响，说明TNFα在银屑病中的作用机制可能是双向的。随着不断深入研究， TNFα可能为在防治银屑病研究中的一个新突破点。既往研究表明［8］，TNFα与寻常型银屑病中医辨证有一定关系，在血虚风燥证中TNFα水平显著低于正常对照组及血热型组，证明TNFα对中医总体辨证有参考价值。

    1.3  IL4（白介素4）  白细胞介素4是由活化的T细胞、肥大细胞及嗜碱细胞产生的多向性的细胞因子。它最初被认为是B淋巴细胞分化因子（BCDF）,同时也是B淋巴细胞刺激因子（BSF1）。随着后来人和鼠IL4被分子化克隆及表达，发现了IL4的多种功能作用于B淋巴细胞及其他造血及非造血细胞，包括T淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、肥大细胞、骨系及红细胞系祖细胞、纤维母细胞及内皮细胞等。

    IL4与T细胞效应：T细胞的活化、分化和增殖机制中需要三个主要条件，即：（1）TCRCD 3介导的第一活化信号；（2）活化协同刺激信号；（3）细胞因子（CK）环境。有证据表明，IL12、IL4对Th1和Th2细胞的分化启动和进一步发展起着主导作用［9］。Th2细胞分化的最主要决定因素是IL4。此外，IL4对Th2细胞的增殖、基因转录以及抗凋亡也起着十分重要的作用［10］。导致Th0细胞最初分化的IL4的来源仍不清楚，但有人认为很可能是初始T细胞自身分泌的［11］。IL4是通过作用于T细胞上的受体发挥其生物学效应的。有少许报道显示［12］，益气活血方药物血清可降低血瘀证组IL4水平。从“血分论治”可在一定程度上调节血瘀证寻常型银屑病Th1/Th2水平的异常，但是关于 IL4作为寻常型银屑病中医辨证分型的微观指标尚待进一步探讨，尤其是各证型的定量范围。

    1.4  IFNγ（干扰素）  1980年，人们发现T细胞驱动了表皮的病理改变。随着Th1/Th2平衡理论的出现。引起银屑病发病的T细胞假说进一步发展为I型T细胞相关疾病，其中干扰素（IFNγ）发挥主要的作用［13，14］。IFNγ可能是银屑病发病最重要的启动因子。在高度炎症增生的银屑病损伤部位，可在表皮乳头的炎症浸润细胞中发现产生IFNγ的细胞，而 IFNγ阳性细胞附近的角质细胞表面表达HLADR分子。在银屑病皮损中，HLADR（+）角质细胞主要存在于延长表皮乳头的较薄的表皮中，而IFNγ不但在浸润细胞中沉积，也在表皮部分沉积，IFNγ阳性细胞是活化的T细胞，能表达HLADR及IL2 R。银屑病提取物中也有IFNγ表达，认为HLADR（+）角质细胞是由于银屑病皮损中活化T细胞释放的IFNγ引起的。表皮乳头产生的角质细胞可被浸润细胞产生的IFNγ抑制。目前已在银屑病的角质细胞中克隆了IFNγ基因，发现其能诱导其他免疫分子的表达［15］。Jacob采用LINCOplex ELISA多重分析检测系统分析了10例急性活动型未治疗银屑病患者、2例活动型已治疗的银屑病患者（患者组）和5例健康人（对照组）细胞因子变化，发现IFNγ 所有患者IFNγ水平［（33.8±1.3）pg/ml）］均明显高于对照组［（8.0±1.5）pg/ml）］，与反应疾病严重程度的指标（红肿、硬化程度、大小、面积）均呈正比，患者组IL-8水平［（24.4±1.8）pg/ml）］亦明显高于对照组［（3.6±1.2）pg/ml）］，且与红肿程度呈正相关。而IL12明显低于对照组。说明IFNγ确与银屑病的发生发展关系密切［16］。近年来一些国内外学者研究证实：γ干扰素有增加白细胞介素2（IL2）受体作用，而IL2又可增加有丝分裂刺激淋巴细胞诱生IFNγ，故IL2与IFNγ在功能上有密切联系和协调作用。IFNγ可以下调IL4受体。既往有少许研究显示［17］：清热凉血方药物血清可降低血热证组IFNγ水平，故从本实验结果可推断，从“血分论治”可在一定程度上调节血热证寻常型银屑病Th1／Th2水平的异常，初步揭示了中医“血分论治”寻常型银屑病的免疫学作用机理。

    2  中医学研究进展

    近年来有少许散在报道，银屑病血热证、血燥证和血瘀证三个主要证候的分布与病期密切相关，即进行期以血热证为主，静止期以血瘀证为主，退行期以血燥证为主。由于银屑病不同的病期（进行期、静止期、退行期）具有明确的时相性，推论银屑病这三种证候之间也存在着时相性，即在发病初期多为血热证，以后随着病情的好转或静止，逐渐转为血燥证或血瘀证［18］。值得探讨研究的是血热是发病之始，又是证型转化的关键和枢纽，血分之毒热如得不到及时清解，日久耗伤营血，以致阴血亏虚，生风化燥而成血燥证；或因毒热煎熬阴血，气血瘀结以致经脉阻塞而转化为血瘀证，此时皮损往往经久不退。这提示为促进本病疗效的进一步提高，临床中充分重视血热证银屑病的治疗与调护。

    3  展望

    近年来研究银屑病的切入点较多，多数学者日益倾向于银屑病是与机体细胞免疫功能紊乱和细胞因子表达异常导致的细胞因子网络失衡等有关。目前对中医病因病机的研究缺乏规范化、标准化，在寻常型银屑病中医辨证分型与细胞因子表达等相关性方面也缺乏定性﹑定量的客观指标。探讨和研究细胞因子水平变化情况作为寻常型银屑病中医辨证分型的微观指标，并拟定异常变化参考范围，为中西医结合诊治银屑病提出在微观层次的交汇点。同时也为探索和阐明中医药和针对细胞因子网络设计的抗银屑病药治疗寻常型银屑病的免疫学机制开拓新天地！

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（本文编辑：宋 青）

作者单位：1 646000 四川泸州,泸州医学院中西医结合皮肤性病学06级研究生（*07级研究生） 2 四川泸州,泸州医学院附属中医院皮肤科（△通讯作者）