点击显示 收起
【摘要】 目的 探讨PCOS中克罗米酚抵抗者或用克罗米酚后子宫内膜过薄或内膜类型欠佳者较适合的促排卵方案。方法 回顾性分析我院2007年10月-2009年6月促排卵的PCOS患者，选择CC抵抗者或用CC后子宫内膜不呈三线征或内膜厚度<8mm者80例，促排卵136周期。进行CC联合HMG低剂量step-up-down方案或单用HMG低剂量step-up-down方案促排卵，比较HMG用量、使用天数、HCG日≥16mm及10～16mm卵泡数目、子宫内膜厚度、E2水平、排卵率、妊娠率、OHSS及多胎妊娠率等。结果 CC联合HMG组HMG用量、使用天数均低于单用HMG组，差异有显著性(P<0.05)。CC联合HMG组HCG日10～16mm卵泡数目、E2水平、OHSS发生率均稍高于单用HMG组，但差异无显著性(P>0.05)。二组HCG日≥16mm卵泡数目、子宫内膜厚度、排卵率、妊娠率及多胎妊娠率差异无显著性(P>0.05)。结论 对于CC抵抗者和使用CC子宫内膜过薄或内膜类型欠佳者，CC联合HMG低剂量step-up-down 方案和单用HMG低剂量step-up-down 方案安全有效。联合方案更经济实用。单用HMG方案是否更安全还有待进一步证实。
【关键词】 PCOS;克罗米酚抵抗;促排卵
Inquiry of appropriate ovulation induction plan for PCOS who are not satisfied in clomiphene cyclesSUI Yang,ZHOU Min,ZHU Li-chun，et al.Center of Reproduction，Family Planning Research Institute of Liaoning Province,Shenyang 110031，China Objective To inquire appropriate ovulation induction plan for PCOS who are resisted by clomiphene or have thin endometrium or whose endometrium type are not "A".Method We retrospectively assessed the 80 patients,136 COS cycles from October 2007 to June 2009.They were all PCOS with clomiphene resisted or in CC cycles,their endometrial thickness were less than 8 mm or their endometrium type were not "A".Ovulation induction used CC combined HMG low-dose step-up-down plan or single HMG low-dose step-up-down plan.Compared the two groups in doses of HMG,days of COS,in HCG day follical number(D≥16 mm),follical number(10mm0.05).In two groups,follical number(D>16 mm),endometrial thickness,ovulation rate,clinical pregnancy rate and multiple fetus pregnancy rate were similar(P>0.05).Conclusion To PCOS of CC resisted and unsatisfied with endometrium in CC cycles,clomiphene combined HMG low-dose step-up-down plan and single HMG low-dose step-up-down plan are safe and effective.The former is more economical and practical.If single HMG low-dose step-up-down plan is more safe?That needs more evidences.
[Key words] PCOS; clomiphene resisted; ovulation induction
多囊卵巢综合征是妇科常见的内分泌疾病，患者主要表现为月经失调、不孕、痤疮、多毛、肥胖。内分泌特点为雄激素过多、雌酮过多、促性腺激素比率失常、胰岛素过多。克罗米酚用于PCOS不孕者已取得了肯定的疗效。但对于克罗米酚抵抗者，特别是顽固性PCOS患者，存在复杂的内分泌异常，往往促排卵时间较长，给患者造成精神心理、经济较大压力，难于坚持。此部分患者对促性腺激素反应的阈值较窄，容易造成卵巢过度刺激综合征和多胎妊娠，更加重了患者的负担。本文探讨克罗米酚抵抗者或用克罗米酚后子宫内膜过薄或内膜类型欠佳者进行克罗米酚联合HMG低剂量step-up-down方案或单纯HMG低剂量step-up-down方案促排卵，比较HMG使用情况、排卵情况妊娠及并发症情况等，为此部分患者寻找安全有效的促排卵方法。
1 资料与方法
1.1 研究对象 本中心2007年10月-2009年6月在不孕门诊进行促排卵的多囊卵巢综合征患者。患者为原发或继发不孕;符合2003年多囊卵巢综合征鹿特丹诊断标准;经子宫输卵管造影显示子宫无异常、双侧输卵管通畅;男方精液分析无明显异常。PRL高者排除在本研究之外。既往克罗米芬促排卵周期有排卵并且HCG日子宫内膜呈三线征、厚度≥8mm[1]者排除在本研究之外。入组者共80例，共行促排卵指导受孕136周期，妊娠33周期，周期妊娠率24.26%。其中女方年龄22～39岁，平均(29±3.9)岁。不孕时间1～9年，平均(3.36±1.83)年。
1.2 方法
1.2.1 促排卵前使用达英35将T、LH降至正常范围。胰岛素抵抗者口服盐酸二甲双胍。
1.2.2 克罗米芬(Codal Synto Limited)50mg/d于月经周期第5天始共5天为起始剂量促排卵。无排卵者下周期克罗米芬增加剂量100mg/d共5天促排卵。若仍无排卵者视为克罗米芬抵抗。由于CC 150mg/d以上剂量促排卵的妊娠率明显低于CC 50～100mg/d促排卵[2]，并且克罗米芬的副反应呈剂量依赖性，故未行CC 150mg/d以上剂量促排卵。
1.2.3 克罗米芬抵抗者促排卵方案：克罗米芬 100mg/d月经周期第5～9天给药，HMG低剂量step-up-down方案[3]：HMG(丽珠集团丽宝生物化学制药有限公司)37.5IU/d月经周期第10天开始，每7天递增37.5IU，直至超声监测显示卵泡开始生长，以此剂量维持至主导卵泡直径达到12～14mm，再减少HMG的剂量。阴式B超监测卵泡发育，当卵泡发育至≥15mm[4]时测尿LH。当优势卵泡发育至≥18mm时或尿LH阳性时，给予HCG(丽珠集团丽宝生物化学制药有限公司)10000IU肌注诱导排卵。如果HCG日直径≥15mm卵泡数>3个，给予GnRH-a达菲林(IPSEN)0.2mg皮下注射诱导排卵。
1.2.4 若HCG日子宫内膜类型欠佳或厚度<8mm，减少克罗米芬用量，直至HCG日内膜呈三线征且厚度达到8mm;或单用Gn促排卵。克罗米芬50mg/d月经周期第5～9天给药，HMG 37.5～75IU/d，月经周期第10天开始;或直接HMG 37.5～75IU/d，月经周期第5天开始给药，余同上。
1.2.5 HCG后48h观察排卵。排卵后黄体酮20mg/d肌注或黄体酮胶丸200mg/d口服共12天支持黄体功能。
1.3 统计学处理 采用SPSS13.0软件，计量资料用t检验，计数资料用χ2检验。因卵巢过度刺激综合征及多胎妊娠人数较少，采用二项分布检验。检验水准α=0.05。
1.4 诊断标准
1.4.1 排卵 超声排卵征象：(1)卵泡消失或缩小，可伴有内壁塌陷征象;(2)在缩小的卵泡腔内有细弱的光点回声，提示有早期黄体形成;(3)子宫直肠陷凹内见少量液性无回声区[5]。
1.4.2 三线征 子宫内膜逐渐增厚，为低回声，中央有一条强回声的宫腔线通过，内膜边缘呈细线状强回声，外周为声晕。该声像称三线征 [6]。
1.4.3 妊娠 排卵后14～16天测尿HCG，阳性者于孕6～7周超声检测。宫腔内见妊娠囊回声或流产见孕囊或异位妊娠者诊为临床妊娠。双胎以上(含双胎)妊娠为多胎妊娠。
2 结果
2.1 克罗米酚与HMG联用组50周期，单用HMG组86周期，两组患者年龄、体重指数、基础睾酮水平及LH与FSH比值均无明显差异。见表1。
2.2 克罗米酚与HMG联用组HMG用量为(8.46±7.6)支，平均使用(6.04±4.56)天。单用HMG组HMG用量(11.9±8.2)支，平均使用(9.74±5.79)天。两组比较差异有显著性。两组HCG日≥16mm卵泡数目、子宫内膜厚度差异无显著性。两组患者HCG日子宫内膜均为A型。见表2。
2.3 两组患者均有优势卵泡发育。克罗米酚与HMG联用组50周期，92%有超过16mm的卵泡发育;排卵49周期，排卵率98.0%;妊娠13周期，临床妊娠率26.0%。单用HMG组86周期，97.67%有超过16mm的卵泡发育;排卵79周期，排卵率91.9%;妊娠20周期，妊娠率23.3%。两组比较排卵率、妊娠率差异无显著性。见表3。
2.4 克罗米酚联合HMG组HCG日10～16mm卵泡数目、雌二醇水平、卵巢过度刺激综合征发生率均稍高于单用HMG组，但差异无显著性(P>0.05)。表1 两组基础状态比较表2 促排卵情况比较表3 排卵率、妊娠率与并发症比较
3 讨论
3.1 克罗米酚作为一线促排卵药物，促排卵效果好，临床应用广泛。但仍有一部分患者，尤其是顽固性多囊卵巢患综合征者，由于其复杂的内分泌变化，使促排卵更加困难，往往需要较大剂量的Gn和较长时间。且卵泡的FSH阈值很窄，极易并发卵巢过度刺激综合征，给患者造成较大的精神心理以及经济、家庭负担。另外，克罗米酚具抗雌激素作用。超声监测见子宫内膜较薄，类型欠佳;组织学见子宫内膜腺体有丝分裂率下降，细胞的假复层减少，腺体分泌不良，降低子宫内膜容受性。同时也影响宫颈黏液的分泌和性状。这些均导致妊娠率降低[7]。所以为此部分患者寻找一个合适的促排卵方案至关重要。
3.2 对于克罗米酚抵抗者，联合使用低剂量HMGstep-up-down方案利用克罗米芬刺激内源性FSH释放，减少HMG的使用时间和剂量，减少了患者的经济负担和每天注射的不便。主导卵泡生长至12～14mm即逐渐减量，模拟了自然周期晚卵泡期的FSH水平曲线，避免过多卵泡发育，减少OHSS和多胎妊娠几率。是顽固性多囊卵巢患者比较理想的促排卵方案。
对于使用克罗米芬后子宫内膜过薄或内膜类型欠佳者减少克罗米芬用量，直至HCG日内膜呈三线征且厚度达到8mm;或单用HMG促排卵。
两种促排卵方案均取得了比较满意的排卵率和妊娠率。获得的大卵泡数目和子宫内膜厚度也差异无显著性。
3.3 在克罗米芬联合HMG组中，获10～16mm卵泡数目略高于单用HMG组，HCG日雌二醇水平和OHSS发生率也高于HMG组，但差异无显著性。这可能与克罗米酚的半衰期较长，刺激内源性FSH释放时间较长，与外源性FSH共同作用，满足了多个卵泡生长发育条件有关。提示我们使用此种方案要更小心地监测卵泡发育，避免过早、过快增加HMG使用量。
综上所述，对于克罗米酚抵抗者和使用克罗米芬子宫内膜过薄或内膜类型欠佳者，克罗米芬联合HMG低剂量step-up-down 方案和单用HMG低剂量step-up-down 方案是安全有效的。尤其是联合方案，减少了HMG的使用时间和剂量，减少了患者的经济负担和每天注射的不便，更经济实用。在安全性方面，单用HMG方案好似较好一些，还需进一步观察予以证实
【参考文献】
1 黄荷凤.现代辅助生殖技术.北京：人民军医出版社，2003，353-354.
2 于传鑫，李诵絃.实用妇科内分泌学.上海：复旦大学出版社，2006，966-971;396-397.
3 林守清(译).生殖内分泌学.北京：人民卫生出版社，2006，966-971.
4 Richmond JR,Deshpande N,Lyall H,et al. Follicular diameters in conception cycles with and without multiple pregnancy after stimulated ovulation induction. Human Reproduction，2005，20(3):756-760.
5 黄荷凤.现代辅助生殖技术.北京：人民军医出版社，2003，351-352.
6 张丽珠.临床生殖内分泌与不育症.北京：科学出版社，2001，271-273.