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关键词 肝豆状核；变性；早期表现；遗传
肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration）又称为Wilson’s病（Wilson’s disease,WD），是由于铜代谢异常而引起的神经系统变性疾病，本文就近10年来我们收治的被确诊为该病的病例进行回顾性分析，报告如下。
1 临床资料
1．1 一般资料 我们收集了唐山康复医疗中心及唐山市工人医院1991年4月—2005年12月被确诊为肝豆状核变性的患者共39例，男24例，女15例，发病年龄最小8岁，最大60岁，平均20.7岁。
1．2 症状及体征 39例中锥体外系症状31例，精神症状11例，关节疼痛3例，癫4例，腹腔积液1例，肝硬化28例，脾大10例，黄疸5例，贫血4例，有遗传史5例。39例患者K-F环均为双侧，1例患者并发2型糖尿病，1例出现停经并发现多囊肾。肝脏损害症状为首发的8例，发病到确诊时间最短2个月，最长7年。
1.3 实验室检查 血清铜蓝蛋白10例升高，18例降低，11例未查；血清铜31例降低，1例正常，7例未查；尿铜7例升高，2例正常，15例降低，15例未查。肝功能检查发现19例有不同程度的血清酶学升高。尿常规检查血尿7例，蛋白尿8例。尿素氮升高2例。本组患者脑MRI表现为病变主要累积壳核，苍白球，丘脑，中脑，桥脑，尾状核，齿状核，大脑半球。
1．4 诊断及治疗
1．4．1 诊断标准 根据Sternlieb提出的肝豆状核变性诊断标准［1］：①具有肝脏损害的临床表现；②裂隙灯下发现K-F环阳性；③血清铜蓝蛋白降低。具备其中二项者即可诊断为肝豆状核变性，本组39例均符合诊断标准。
1．4．2 治疗 39例均给予低铜、高锌饮食及青霉胺驱铜治疗，不能耐受青霉胺者给予二巯基丙醇治疗，经观察均取得一定的疗效，肝硬化脾功能亢进明显者行脾切除手术。
2 讨论
肝豆状核变性是一种少见的但临床可治愈的常染色体隐性遗传性疾病，目前致病基因定位于13q14.3的D13S39与D13S39间1.2cm的范围内，并且用染色体单体型分析法用于WD家系中症状前患者的诊断［2］。随着治疗药物研究的深入及临床疗效观察，不少经过及时治疗的患者可望享有与正常人同样的寿命和生活质量，而治疗的时机有赖于临床诊断，所以对肝豆状核变性的早期诊断具有十分重要的意义。
肝豆状核变性临床表现复杂，其常见的症状早期也往往被忽视，我们的资料显示39例患者中锥体外系症状31例，精神症状11例，关节疼痛3例，癫4例，腹腔积液1例，肝硬化28例，脾大10例，黄疸5例，贫血4例，遗传史5例，K-F环双侧均为阳性39例，1例并发2型糖尿病，1例出现停经并发现多囊肾。其中锥体外系、肝硬化症状为主要临床症状，发现K-F环可以作为该病的确诊条件。早期肝脏病变应该引起重视，我们认为对青少年时期不明原因的肝脏病变尤其是肝硬化患者，应当常规行血清铜蓝蛋白，血铜、尿铜及K-F环等检查，以上检查仍不能确诊的患者必要时可以进行肝脏活检或基因检查。遗传病史应当引起重视，本组5例有家族史的患者，其中2个家系患者死于不明原因的肝脏病变。神经系统主要表现为肌张力障碍、肢体震颤、手足徐动症、构音障碍及共济失调；少见的神经系统症状包括吞咽困难、癫发作、复视、眼球震颤和病理征阳性；精神行为异常包括日常行为异常、易兴奋激动、抑郁及认知障碍等并不少见。K-F环是由于角膜部位的铜沉积，裂隙灯下观察阳性率高，早期出现在角膜周围10点至2点，晚期发展到5点至7点，颜色为暗红、绿色、蓝色到黄棕色，经过成功的药物治疗或肝移植后K-F环可消失。角膜色素环可存在于非肝豆状核变性患者，如原发性胆汁性肝硬化、儿童进展性肝内胆固醇淤积症、慢性活动型肝炎患者，只有血清铜蓝蛋白低于正常值的肝豆状核变性患者才存在K-F环，临床上应对角膜色素环进行鉴别。其他症状包括肾脏损害、贫血、骨骼病变等，常给临床诊断带来困难。肝豆状核变性在脑组织主要侵犯壳核；其次为苍白球、尾状核、丘脑、脑干与齿状核，大脑皮质亦可受累［3］，本组患者脑MRI表现为病变主要累积壳核，苍白球，丘脑，中脑，桥脑，尾状核，齿状核，大脑半球，与多数文献报道相符。肝豆状核变性病变侵及范围较广泛，以灰质多见。侵犯基底核神经核团时均表现为双侧对称性，最常见于壳核、苍白球，其次为丘脑、尾状核，且多伴脑干病灶。脑干病灶以桥脑、中脑病变为主，小脑相对少见。可表现为不对称病灶。
肝豆状核变性的诊断分为临床诊断及临床前诊断，铜在肝脏内蓄积而引起肝脏病理改变，肝细胞的轻度反应使病情持续多年，重者可导致严重的肝硬化，8~10岁就可因肝功能衰竭而死亡。所以对于原因不明的早期肝硬化患者应当进行肝活检，对活检组织进行铜及铜的相关蛋白染色，酮的特殊染色可能阴性，对肝组织铜的化学定量是必要的。血清铜蓝蛋白降低和K-F环的存在可以确定临床诊断，使用青霉胺治疗后24h尿铜增加可高度提示该病存在［4］。使用DNA-PCR技术可以对无症状患者进行筛选。患病基因主要在肝、肾和胎盘中存在，而在心、脑、肌肉中较少，基因诊断对患者无症状亲属的诊断有帮助，由于存在着大量的基因缺失，所以基因诊断仍不能取代传统的诊断方法。国内张萍等［5］采用与肝豆状核变性致病基因紧密连锁的遗传标记，对10个家系进行检查，对2例进行了症状前确诊，并使之得到及时的治疗。我们依据临床传统的诊断方法进行诊断。
肝豆状核变性是一种可治愈的遗传性疾病，在出现症状前给予治疗，患者预后极好，目前治疗主要分为2个阶段，促进铜的排泄及低铜饮食为第一阶段，青霉胺增强尿铜的排出，但是25%的患者神经系统症状加重，还可以因为皮疹、发热等副作用而被迫停用。国外使用的三乙基羟化四甲胺与四硫酸钼酸钠，具有一定的疗效，尤其是使用青霉胺出现神经系统症状加重的患者可使症状减轻，其作用机制是该药与铜络合减少铜自小肠的吸收［6］。第二阶段是维持血清铜在正常范围内，低铜饮食及口服锌剂。随着基因技术的发展，基因治疗将成为可能。从我们的资料中，治疗主要使用青霉胺及低铜饮食，取得了一定的疗效，但是，多数患者确诊时肝脏和神经系统损害严重，影响了治疗效果，因此早期诊治对患者的预后至关重要。
3 参考文献
［1］ Pate AD.Rozdech M.Wilson disease［J］.Arch Ophthalmol,2001,119(10):1556-1557
［2］ Thomas GR,Rull PC,Roberts EA,et al.Haplotype studies in Wilson’s disease［J］.Am J Hum Genet,1994,54:71-78
［3］ 戴建宁，贾建军，王鲁宁，等.脑MRI特征对肝豆状核变性病变部位及预后评估的作用［J］.中国临床康复，2004，8（19）：3833
［4］ Yarze IC，Martin P,Munoz SJ,et al.Wilson’s disease:current status［J］.Am J Med，1992，92:643-654
［5］ 张萍，施小六，凌奇荷，等.应用分子遗传学方法进行Wilson’s病的症状前诊断［J］.中国医师杂志，2002，4（9）：924-926
［6］ Brewer GJ,Dick RD,John V,et al.Treatment of Wilson’s disease with ammonium tetramine dihydrochloride(trinetine)［J］.QJ Med,1995，88:609-616
063000 河北省唐山市，唐山康复医疗中心神经内科 唐山市工人医院神经内科