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关健词 胰腺炎，重症；发病机制
重症胰腺炎(severe acute pancreatitis),是指急性胰腺炎（acute pancreatitis）伴有脏器功能障碍,或出现坏死、脓肿或假性囊肿等局部并发症，或二者兼有［1］。占急性胰腺炎发病的5%~16%。病情严重，并发症发生率高，病死率在20%~30%［2］左右，病程长者可达数月。
近些年来许多研究围绕着重症胰腺炎的发病机制、分型分期、手术的必要性及时机的选择等方面展开，大部分已形成共识，但在某些方面仍是腹部外科学中争论的焦点，以下就当今对急性胰腺炎的诊断及治疗进展作一综述。
1 重症胰腺炎的发病机制
从病因学角度，虽然重症胰腺炎病程发展极为凶险，但其发病与一般胰腺炎无特殊不同，在国内以胆道疾病和饮食因素为主，也有相当一部分患者始终找不到直接相关的病因，其发病机制虽也有很多学说，但尚无能够比较明确的解释重症胰腺炎的发生。下面就近年来关于重症胰腺炎发病机制及病理生理过程的认识概括如下。
1.1 重症胰腺炎的启动
重症胰腺炎是一多因素、累及多环节的疾病，其发病机制十分复杂。重症胰腺炎发生过程中，首先是几种致病因素联合引起胰腺腺泡的损伤。如微小结石、胆固醇结晶或胆泥阻塞胰管或胆胰管共同通道，引起胰管梗阻和胆汁返流；高脂、高蛋白质食物刺激胆囊收缩素（CCK）的释放，激活胰蛋白酶，转而又激活胰腺的其他酶，同时，细胞内溶酶体酶释放，引起胰腺的自身消化；乙醇对胰腺腺泡也有多种损害作用，并促使Oddi扩约肌收缩；缺血可使胰腺腺泡细胞对酶的降解性损伤更为易感。胰腺腺泡损伤后，释放多种受激活的胰酶及炎症细胞因子，有多种细胞的过度激活和相互作用，产生氧自由基和炎症介质引起胰腺的血管通透性增加，最后导致了重症胰腺的发生。从腺泡细胞损害到全身炎症反应成为目前认识重症胰腺炎发病的基本概念［3］。
1.2 免疫细胞的作用及二次打击学说
重症胰腺炎患者的细胞免疫功能有减退，其CD4及CD8淋巴细胞有明显减少，但CD4/CD8细胞的比值无变化。更由于血小板活化因子（PAF）使肠管通透性增加，上皮屏障功能的丢失，细菌菌丛从结肠移位至肠系膜淋巴结、腹腔和血循环，再从这些部位到达胰腺引起感染，感染又激活巨噬细胞引起高细胞因子血症，在内毒素、TNF-α及IL-1的诱导下，IL-6、IL-8再度被释放，IL-8趋化吸引更多的中性粒细胞积聚于胰腺、肺及其他主要器官组织内［4］。又由于内源性超氧化物歧化酶的不足，谷胱甘肽的缺失，各种氧自由基破坏细胞浆膜、质膜、微器；释放促凝血因子引起凝血、纤溶的连锁反应；以及产生花生四烯酸代谢产物的炎症递质，加以中性粒细胞弹力酶更具破坏性，造成多器官功能衰竭。有研究发现重症胰腺炎器官衰竭和血浆中中性粒细胞弹力酶的水平呈正相关［5］。
1.3 肿瘤坏死因子受体p55/p75在重症急性胰腺炎发病机制中的作用
为了探讨肿瘤坏死因子受体p55/p75(TNFR-p55/TNFR-p75)在重症急性胰腺炎(SAP)发病机制中的作用，研究者［6］将36只雄性SD大鼠均分为对照组与SAP组。SAP组采用5%牛黄胆酸钠1 ml/kg胰胆管逆行穿刺注射建立模型，对照组仅给予剖腹假手术。二组大鼠分别在造模后3，6，12 h处死，收集外周血与胰腺标本，采用血清淀粉酶与病理组织学评分作为SAP严重程度的指标，结果 SAP组不同时间点血清淀粉酶、TNF-α水平及胰腺组织炎症评分均显著高于对照组。在外周血单个核细胞（PBMC）中TNFR-p55/TNFR-p75 mRNA的表达在各时间点均较对照组显著上调，且在6h达峰值，分别为（1.32±0.07）和（0.95±0.04），而对照组在6 h为（0.84±0.01）和（0.68±0.04）。胰腺组织中TNFR-p55/TNFR-p75 mRNA的表达在各时间点也均高于对照组。可见 TNF-α是SAP病程中重要的细胞因子并可能通过结合胰腺组织中TNFR-p55/TNFR-p75参与胰腺组织损伤，同时，TNF-α又可能通过与外周血单个核细胞（PBMC）中TNFR-p55/TNFR-p75相互作用导致外周血中白细胞活化，从而加重胰腺炎的严重程度。
1.4 多器官衰竭的产生因素
重症胰腺炎常并发多器官功能衰竭如感染、成人呼吸窘迫综合征、心律紊乱、代谢紊乱、弥漫性血管内凝血、胰性脑病等。其发病机制各不相同。
肺间质水肿和成人呼吸窘迫综合征（adult respiratory distress syndome, ARDS）主要是多因素引起：①磷脂酶A（PLA）由循环抵达肺，破坏II型肺上皮细胞，使表面张力活性物质不能产生；②同时巨噬细胞发生空泡化，失去吞噬和消化蛋白酶及纤维蛋白的清除能力；③中性粒细胞受趋化在肺内积聚，释出破坏肺组织的弹力酶和氧自由基；④PAF受PLA激活，损伤内皮细胞，增加血管通透性，引起缺血，导致肺间质水肿及ARDS。
弥漫性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation, DIC）是由于大量腹腔和腹膜后渗液，低白蛋白血症，低血容量性休克，未适时地补充胶体物质导致血液浓缩、血细胞比容增加，微循环血流淤滞，凝血-纤溶系统失平衡之故，可有D-二聚体、纤维蛋白降解产物变化。胰性脑病主要是PLA引起脑灰、白质脱髓鞘作用所致，PAF引起脑血管通透性增加，血管内渗透压低，容易发生弥漫性脑水肿［7］。年轻患者治疗后能恢复不留后遗症，但老年患者已有腔隙性脑梗死灶者容易产生意识不清的后遗症。
感染性坏死、胰腺脓肿，前者常发生于起病2周后，后者发生于起病后4或5周之后。感染的细菌常为肠道杆菌和球菌。大肠杆菌源于结肠、胆道、尿道、呼吸道，血行性为主要途径，表葡菌菌血症来源于静脉插管与导尿管。胰腺脓肿很少含坏死组织，常为纯脓液。
2 重症胰腺炎的诊断
1992年美国亚特兰大国际急性胰腺炎专题研讨会制定的急性胰腺炎分级分类系统和2002年泰国曼谷世界胃肠病大会颁布的急性胰腺炎处理指南中，对重症胰腺炎的诊断标准及分级分期作了明确规定：重症急性胰腺炎具备急性胰腺炎的临床表现和生化改变，且具下列之一者：局部并发症 (胰腺坏死，假性囊肿，胰腺脓肿)；器官衰竭；Ranson评分≥3；APACHE-Ⅱ评分≥8；CT分级为D、E（Balthazar评分系统II-III级）。但由于重症胰腺炎既存在局部病变，又有全身病变和/或伴发多器官功能不全综合征（MODS），故就其治疗和研究而言，笔者做以下建议以便交流和做预后评估。
2.1 对临床上重症胰腺炎患者中病情极其凶险者冠名
早发性重症急性胰腺炎(early severe acute pancreatitis, ESAP) 其定义为：重症胰腺炎患者发病后72h内出现下列之一者：①肾功能衰竭(血清Cr>2.0mg/dl)；②ARDS；③APACHEII评分≥20分；④腹腔渗液超过3 000ml和后腹膜有严重渗出；⑤Glasgow评分<8分。其特点是胰腺广泛坏死,并发症多,可迅速发展为难治性器官功能障碍,病死率可达42%［8］。
2.2 对全身情况评分采用APACHE-Ⅱ评分系统
APACHE评分是对疾病全身严重度的评估。该评分系统的优点是：不但有急性指标和年龄参数，还有慢性健康评分，其次是不受患者入院后的时间限制，可反复评估严重度。评分降低表示病情好转，评分增加表示病情恶化，评分越高，病情越重。APACHE评分在8分或8分以上可定为重症胰腺炎。
2.3 局部评估采用Balthazar评分系统
所有的全身评分系统都是针对疾病严重度，不具备对胰腺炎的特异性，因而研究人员又从胰腺病变的局部来研究对急性胰腺炎严重度的评估。随着CT在临床上的广泛应用，许多学者在诊断胰腺坏死的基础上，建立CT评分系统，对胰腺和胰外的侵犯作不同等级的评估，以此判断胰腺炎的严重度。其中Balthazar的评分系统得到了广泛应用，其评分系统包括了胰腺和胰外的病变，定量较为准确。根据胰腺炎症分级和胰腺坏死范围的二方面所得积分评定三级严重度：Ⅰ级：0~3分；Ⅱ级：4~6分：Ⅲ级：7~10分。临床研究表明急性胰腺炎患者的并发症发生率和病死率随着该评分系统的累计而明显增加。＜2分时无死亡，7~10分的病死率为17％，＞7分时可考虑行手术治疗；A、B级无并发症，C、D、E级时脓肿发生率为34.6%，D级病死率为8.3%，E级病死率为17.4%［9］。
2.4 器官功能的评估采用器官功能不全评分系统
全身评分系统和局部估计对急性胰腺炎严重度的评分和预测不能代替对伴发多器官功能不全综合征（MODS）及其病死率的估计和预测。惟有MODS的评分系统能全面估测器官功能的变化。重症胰腺炎的患者往往在发生多器官功能衰竭（MOF）前先出现MODS，MODS的治疗较MOF有价值，因此目前采用Marshall的MODS评分系统来估测器官功能。MODS评分系统可反映重症胰腺炎患者和病死率，反映出器官功能的改善或恶化，以指导临床治疗措施。评分在9~12分的病死率25%；13~16分和17~20分的病死率分别为50%，75%；评分＞20分的病死率100%［9］。
临床上应注意一部分急性胰腺炎患者从“轻症急性胰腺炎”转化为“重症急性胰腺炎”可能。因此，必须对以上评分作动态观察。除上述指标外，C反应蛋白（CRP作为应激状态下合成的急性时相蛋白，在急性胰腺炎坏死开始后12~24h内开始升高，发病后72h CRP>150mg/L提示胰腺组织坏死可能。故在临床上，该项指标可作为区分水肿型和坏死性胰腺炎的指标，在一定程度上提示病情的发展。
3 重症胰腺炎的治疗
关于重症胰腺炎的治疗国内外已达到共识，即坏死不并发感染者应作内科保守治疗，一旦疑有感染性坏死应作细针穿刺抽吸作细菌涂片与培养，然后根据病变的广泛度及抗生素能否控制感染，决定是否手术扩创。由于感染性坏死与胰腺脓肿发生在起病几周后，有足够时间采取预防措施来防止其发生，因此真正需要手术者只是极少数。所以监护、禁食、胃肠减压、止痛、补充水电解质、纠正酸碱平衡失调、预防治疗感染、抑制胃液胰液的分泌及中药治疗等仍是治疗重症胰腺炎的重要综合措施。根据重症胰腺炎分期的特点，其治疗的侧重点也有所不同。
1）在急性反应期应针对病因治疗，同时纠正代谢紊乱，预防多器官功能障碍，进行合理的营养支持。在急性发作期，若明确为伴有胆道梗阻的重症胰腺炎，应急诊手术或早期手术，以尽快阻断病情的发展，包括开腹胆道手术及内镜下十二指肠乳头括约肌切开取石和经鼻胆管引流。近年来，高脂血症导致的重症胰腺炎的病例逐年上升，应引起重视，在病史询问中应注意有无高脂血症病史及诱因，此类患者应避免应用TPN，阻断诱因，行血脂检查，严重者要通过血浆置换，血脂分离器和血滤等方法控制血脂。
重症胰腺炎早期可存在代谢紊乱及多器官功能障碍，有条件者可置于ICU予以重点监护。密切关注患者的生命体征，监测中心静脉压，严密注意因腹腔及腹膜后大量渗出导致的脱水、低血容量休克，高钠氯，高血糖和低钙、磷，及时给予针对性处理，预防多器官障碍综合征，如急性肾衰，急性呼吸窘迫综合征等情况的出现。
关于营养支持，早期的胰腺“休息疗法”仍被认为是必要的，但长期的全肠道外营养（TPN）的使用弊端明显，它可以：①增强外界刺激，导致应性反应综合征的强度增加;②使肠屏障功能受损，肠通透性增加，促使细菌易位，加重感染；③加重高血糖、高甘油三酯等代谢紊乱。④增加导管相关感染机会［10］。这些因素使机体更容易导致病情加重，因此当肠道功能恢复后应早期应用空肠营养管，如鼻空肠营养管或空肠造瘘管，更有学者强调在发病48h之内就开始逐步给予肠内营养，但其具体措施及经验仍有待研究。
2）在全身感染期，首先强调的是抗生素的应用，应改急性阶段的经验性用药为针对性用药。重症胰腺炎的继发感染是其病死率增加的重要原因，一般来说，继发感染是指胰腺及胰周细菌或真菌感染，在病情发展过程中，应视病情进行CT扫描动态观察，对CT表现为D、E级者应及时在B超或CT导向下局部穿刺进行细菌学检查，根据阳性结果指导抗生素应用。
其次，手术指征、时机和方式的选择是目前争论较多的问题，但在大多数方面已基本达成共识。无菌性胰腺坏死在少数情况如暴发性胰腺炎因其早期胰腺广泛坏死的特点应考虑手术治疗外，多数情况下可采用非手术治疗控制。相反，胰腺坏死组织继发感染、胰腺脓肿的形成应采用手术治疗，此情况常出现在本期，所以，再次强调CT扫描检查的必要性，虽然大部分患者经过急性期的治疗可以有病情缓解的表现，但如果患者情况仍有脓毒综合征表现及CT检查显示胰腺有坏死感染者，不要等感染失控，更不能等感染再次引发器官功能障碍时再考虑手术。手术方法及范围应根据患者的全身情况及胰腺病变而定。常用的手术方法有胰腺被膜切开引流减压术、坏死组织清除术、规则性胰腺切除术或规则性胰腺切除术联合坏死组织清除术等，其手术原则是：①尽量保存有活力的胰腺组织；②尽量清除胰腺及胰外坏死组织，又要尽量减少术中术后出血；③保证术后腹膜后坏死组织和渗出最大限度的引流［11］。
重症胰腺炎目前的研究核心是如何控制其发病时有害因子的爆发式侵害，怎样进一步提高疗效，减少病死率。随着对其发病机制的进一步了解，以及重症监护技术，影像检查技术及微创外科技术的发展，重症胰腺炎可望在早期得到控制已使病死率进一步下降。
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