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关键词 乳腺癌；增殖细胞抗原；抑癌基因；死亡因素；青年人
30岁以下青年乳腺癌往往病期晚，复发转移率高，预后很差［1］。我院1990—1999年的10年间收治该年龄段患者73例，其中66例术后随访资料完整，死亡28例。本文对其死亡因素进行了分子生物学和临床指标的分析，报告如下。
1 对象与方法
1.1 研究对象 66例手术后随访资料完整的病例全部为女性，年龄19～30岁，平均27.5岁。临床I期5例，II期23例，III期38例。17例为妊娠哺乳期乳腺癌。全部病例行改良根治或根治术及术后辅助化疗，有腋淋巴结转移者追加放射治疗，雌激素受体(ER)阳性加三苯氧胺治疗。术后病理证实有腋淋巴结转移37例（56.06%），ER阳性30例（45.45%），ER阴性36例（54.55%）。随访2～12年，死于本病28例，占42.42%。
1.2 增殖细胞核抗原(PCNA)和p53检测 对66例存档的甲醛固定、石蜡包埋标本行PCNA、和抑癌基因p53的检测。将存档标本行4μm切片，按免疫组化S-P法（链霉菌抗生物素蛋白-过氧化物酶连结法）操作常规进行。试剂：单抗PCNA（北京生物技术有限公司，批号： 71039041）和单抗突变型p53（Do-1,美国，Santa Cruz）,稀释度PCNA为1：100，p53为1：80，染色过程中用已知乳腺癌阳性片做阳性对照，PBS替代一抗做阴性对照，DAB显色。
1.3 结果判定 以癌细胞核呈棕黄色而胞浆不着色为阳性细胞。PCNA每例切片观察10个高倍视野，每个视野计数100个癌细胞中PCNA阳性细胞数，取平均值以“%”表示。阳性细胞数<10%为（-），10%～(%)为（+），25%～(%)为（），50%～75%为（），>75%为（）［2］。p53的统计方法：阳性细胞<20%为（-），20%～(%)为（+），50%～75%为（），>75%为（）［3］。（+）以上为表达阳性。
1.4 统计学方法 计数资料采用χ2检验，秩和检验。生存资料用Logrank检验、Kaplan-Meier生存曲线表示。
2 结果
2.1 死亡曲线 经过2～12年随访，66例中，28例死亡，其中术后<2年死亡18例，2～5年死亡8例，存活>5年死亡2例。总的2年病死率为27.3％（18/66），5年病死率为39.62％（21/53），10年病死率为66.66%（24/36）。值得注意的是，妊娠哺乳期乳腺癌在术后2年内死亡11例，占2年内死亡人数的61.1%。与同期收治的、随访资料完整的1 894例其他年龄组相比较，死亡曲线见图1。
2.2 PCNA、p53蛋白表达与预后的关系 66例中，PCNA表达阳性者42例(63.6%)，p53表达阳性者29例(43.9%)，PCNA、p53过度表达的患者病死率明显高于表达阴性者，见表1。
2.3 TNM分期与预后的关系 按1987年UICC分类分期标准，除去13例随访尚不足5年外，其他53例中，Ⅰ期乳腺癌生存时间全部超过5年，Ⅱ期、Ⅲ期中分别有60.0％、39.4%存活5年以上。
图1 略
表1 66例30岁以下乳腺癌PCNA、p53蛋白表达与预后的关系（略）
2.4 病理组织学与预后的关系 30岁以下青年乳腺癌的病理组织学类型与其他年龄组无明显差别，亦常见于浸润性导管癌、浸润性小叶癌，其预后与病理类型无明显关系（P>0.05）。在细胞核组织分级中，随着核组织分级的升高，其病死率呈上升趋势，但三组之间比较差异无统计学意义（P=0.1993）。66例中腋淋巴结转移者37例，占56.06％。在死亡的28例中，22例(78.6%)呈现1～10枚的淋巴结转移，经过统计学处理，腋淋巴结转移阳性者的病死率明显高于阴性者(P=0.0016)。
2.5 ER与预后关系 ER检测的结果表明，ER阴性者病死率高于阳性者(P=0.0042),而孕激素受体(PR)与预后无明显关系(P>0.5)，见表2。
表2 66例30岁以下乳腺癌ER状态与预后的关系（略）
2.6 妊娠哺乳与预后的关系 本组中，妊娠或产后1年内的乳腺癌17例(25.7%)。全部随访5年以上，其中术后2年内死亡11例，2～5年死亡2例，4例存活已超过5年。排除随访时间不足5年的13例非妊娠哺乳期患者，妊娠哺乳期乳腺癌的病死率高于非妊娠哺乳期患者(P<0.001)，见表3。
表3 66例30岁以下乳腺癌妊娠哺乳与预后的关系（略）
3 讨论
Rochefordiere等［1］认为年龄是乳腺癌的一个独立预后变量，年轻患者的乳腺癌易扩散，预后差。但近年来有一些报道［4］认为，30岁以下青年乳腺癌的预后与一般年龄患者相似。本组66例30岁以下青年乳腺癌的死亡曲线显示，其病死率与同期其他年龄组相比呈明显升高（图1）。同时发现，该年龄段患者于术后2年内死亡曲线陡然上升，2年后渐缓形成平台，术后7年左右有轻微上升加快。我们认为，青年女性乳腺组织丰富致密，体检漏诊率和钼靶X线片假阴性率较高［5，6］，以至于大多数临床分期较晚，患者在接受手术时可能已经存在肺、肝、骨的微转移灶，虽经手术、放疗、化疗等综合治疗，但仍不能很好的控制远位转移，导致术后2年内病死率的明显升高；而一旦生存期超过2年，其预后与其他年龄组基本相同［5］。PCNA是一种和细胞增殖相关的抗原，它过度表达与细胞增殖状态密切相关。Tahan等［7］报道有淋巴结转移的乳腺肿瘤细胞的PCNA表达率高于无转移者、无瘤生存率及总生存率均较低，是一个很好的反映预后的指标。p53是一个与正常细胞增殖调节有关的抑癌基因，该基因的突变和缺失将导致正常细胞失去抑癌功能，使其无限增殖。已经证实，用免疫组化方法检测到突变型p53蛋白的乳腺癌预后相当差［8］。本组表1显示，PCNA和p53蛋白高表达者病死率明显高于低表达者（P=0.0073，P=0.0043）。可以认为，PCNA和p53在乳腺癌细胞中的高表达是预示预后较差的二个重要指标。高标等［4］报道临床分期是影响35岁以下青年乳腺癌预后的主要因素。本组中，排除随访不足5年的13例患者，其他53例中，Ⅰ期2年、5年生存率均为100％，Ⅱ期分别为66.7％和60.0％，Ⅲ期分别为60.7％和39.4％。可以看出，随着临床分期的增加，乳腺癌的远期生存率明显降低，病死率上升；同时还发现，青年乳腺癌手术后2年内，Ⅱ期、Ⅲ期生存率无明显差别，但随着时间的推移，Ⅲ期乳腺癌的病死率增加，生存率明显下降。与文献报道［9］相近。因此，我们认为，提高青年乳腺癌生存率、降低病死率的决定因素是早期发现肿瘤。大量的回顾性研究表明，癌组织分化越差，转移越早，生存率越低，预后越差［5-10］。本组中，病理类型均为浸润性。统计学处理显示，病理类型之间无生存率的差别（P>0.5）。本组结果还显示，随着细胞核组织分级的升高，病死率上升，但二者之间关系无统计学意义（P=0.1993）。淋巴结转移一直被公认为是决定预后的一个重要因素，本组结果表明，30岁以下青年乳腺癌腋淋巴结转移率为56.1％；淋巴结阴性者的预后明显好于阳性患者（P=0.0016）。近年来普遍认为，原发性乳腺癌患者ER状态与术后复发和生存时间有关，并且随着年龄的增大，ER阳性患者增多［6］。本组66例中，ER阳性者30例（45.4％），PR阳性者37例（56.1％）。对ER、PR阳性者施行内分泌治疗后，ER阳性患者的生存率高于阴性患者（P=0.0042）。以上提示，青年乳腺癌预后不良，辅助化疗为其主要治疗手段之一。青年乳腺癌并发妊娠、哺乳可以影响预后。妊娠哺乳期乳腺组织呈生理性肥大，影响早期发现；再者，该组患者体内性激素水平明显升高，直接刺激肿瘤细胞的生长，使肿瘤进展快，血行和淋巴转移率高。过去研究认为，妊娠或产后1年内患乳腺癌者预后很差［11］。本组研究表明，该组患者病死率占术后2年内死亡的61.1％（11/18）；总的病死率与非妊娠哺乳期相比，有明显差异（P<0.001）。同时发现，该组患者中，III期乳腺癌占64.7％（11/17）。因此，我们认为妊娠哺乳期乳腺癌之所以预后差，与其较晚的TNM分期密切相关，早期诊断是改善妊娠哺乳期乳腺癌可怕预后的极为重要的途径。
4 参考文献
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河北省唐山市人民医院腹盆肿瘤外科