点击显示 收起
关键词 白藜芦醇；动脉粥样硬化；植物雌激素
白藜芦醇（Rersveratrol）化学名：反式3，4′，5-三羟基二苯乙烯(3，4′,5-trihydroxystilbene)，分子式C14H12O3，分子量228.2，属于多酚类化合物。自然界中白藜芦醇广泛存在于葡萄和中药虎杖、决明子等植物中，以新鲜葡萄皮中的含量为最高，在红葡萄酒中白藜芦醇浓度高达1.5~3.0mg/L。法国人的冠心病发病率和病死率较低可能与饮食习惯中适度地饮用红葡萄酒有关［1］，这一现象更被称为法兰西奇迹（French paradox）。现代药理学研究证明，白藜芦醇具有多种有益作用,如调节脂代谢、抑制低密度脂蛋白氧化、抑制血小板聚集、保护心血管缺血性损伤、抗炎和抗肿瘤等［2］。因此，白藜芦醇对心血管系统的保护作用研究逐渐成为热点，但是对于抗动脉粥样硬化方面未见有系统的表述，本文将从这一方面作一综述。
1 抗氧化
白藜芦醇能够抑制低密度脂蛋白的氧化，保护氧化低密度脂蛋白（LDL）损伤的内皮细胞，在动脉粥样硬化早期即发挥保护作用。Brito等［3］用测量载脂蛋白B（Apo B）静电荷改变和碳酰基团形成的方法，发现白藜芦醇能够抑制过氧亚硝基（peroxynitrite）引起的LDL载脂蛋白的氧化修饰。Leonard等［4］研究证实白藜芦醇能有效清除羟氧基、过氧化物和金属自由基，保护由自由基氧（ROS）引起的脂质过氧化和DNA损伤。Olas等［5］研究发现白藜芦醇与铁螯合剂-去铁胺(Deferoxamine，DFO)抗氧化作用相似，可明显抑制血中过氧亚硝基阴离子(ONOO-)介导的脂质过氧化，进一步揭示了其抗氧化修饰作用机制。最近Ou等［6］实验发现白藜芦醇能够减弱氧化低密度脂蛋白引起的细胞毒性和活性氧自由基的产生，降低细胞内钙离子的积蓄，抑制细胞色素C的释放和凋亡蛋白caspase 3的活性，从而保护oxLDL损伤的内皮细胞。
2 抗炎症
Carluccio等［7］研究发现白藜芦醇在可以抑制细菌脂多糖引起的VCAM-1的表达，并能阻止单核细胞粘附于内皮细胞。Wung等［8］研究证实白藜芦醇通过减弱STAT3的磷酸化来抑制白介素-6(IL-6)引起的ICAM-1基因表达。最近又有研究显示白藜芦醇在移植的人大隐静脉内皮抑制VCAM-1和ICAM-1的表达，阻止中性粒细胞粘附于内皮细胞［9］。Schroecksnadel等［10］利用刀豆蛋白A和植物血凝素作为丝裂原来刺激人周围血单核细胞(PBMCs)引起同型半胱氨酸（homocysteine）聚集，而白藜芦醇能够显著抑制同型半胱氨酸的形成并呈浓度依赖性反应。Donnelly等［11］发现白藜芦醇抑制NF-κB，AP-1表达，还抑制集落刺激因子（GM-CSF）和IL-8的释放，显示白藜芦醇具有明显的抗炎活性。Leiro等［12］研究表明白藜芦醇在NF-κB信号途径中起着重要的调节作用，白藜芦醇下调NFκBL1基因的表达产物却能上调IκBα基因的表达。此外，白藜芦醇还能减少前列素E2（PGE2）的产生，减少肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和IL-8的早期表达［13］。
3 抗增殖
Mizutani等［14］发现晚期糖化终末产物（Advanced glycation end-products，AGEs）能够促进stroke-prone spontaneously hypertensive rats（SHRSP-）和Wistar-Kyoto rats（WKY）的血管平滑肌细胞(VSMC)增殖并呈浓度和时间依赖性关系，而白藜芦醇能够显著抑制SHRSP的VSMC的增殖，以及DNA的合成和辅氨酰羟化酶活性。同时白藜芦醇能够抑制转化生长因子-β(TGF-β)基因的表达。Haider等［15］研究结果显示白藜芦醇使(VSMC)周期可逆停留于S相早期，并伴有高磷酸化的视网膜母细胞瘤蛋白积累。同时在细胞水平抑制细胞周期蛋白依赖激酶抑制因子p21(Cipl)和p27(Kipl)，并且这二种因子能够明显促进p53蛋白(丝氨酸15)的磷酸化。Chao等［16］实验发现白藜芦醇抑制血管紧张素-Ⅱ引起的VSMC增殖和内皮素-1(ET-1)的表达，其可能机制是通过减少氧自由基（ROS）的产生从而扰乱了细胞外信号调节激酶(ERK)途径。
4 抗血小板凝集
Zhou等［17］用Born′s法测量血小板凝集，发现白藜芦醇在体外抑制二磷酸腺苷（ADP）、胶原、凝血酶诱导的血小板聚集，并呈浓度依赖性。在高脂血症的兔体内白藜芦醇抑制ADP诱导的血小板聚集。其机制可能是白藜芦醇抑制血小板内钙库释放钙离子，使细胞内游离钙降低，从而抑制血小板聚集。Kaneider等［18］研究发现白藜芦醇能抑制凝血酶引起的血小板分泌ADP和ATP，并抑制由此引起的中性粒细胞呼吸爆发，从而抑制中性粒细胞向血小板沉积迁移。Fukao等［19］研究显示在载脂蛋白和低密度脂蛋白受体缺失大鼠(apoE-/-/LDLR-/-)中高脂造模，白藜芦醇减少粥瘤的形成，抑制激光引起的血小板聚集和血栓形成。此外，白藜芦醇尚能作用于活化血小板中的磷脂，主要是通过抑制多磷脂酰肌醇（polyphosphoinositide）的代谢来实现的［20］。
5 调节细胞信号转导
El-Mowafy等［21］研究发现白藜芦醇的冠脉舒张作用的信号转导机制与其激活冠脉平滑肌上膜结合的GC密切相关，白藜芦醇可增加冠脉cGMP水平，且主要由于激活膜结合的pGC（particulate GC）而产生，而非通过sGC（soluble GC）。血红素加氧酶(Heme Oxygenase，HO)是血红素分解代谢过程中的限速酶，其产物胆绿(红)素和一氧化碳(carbon monoxide，CO)分别具有抗氧化损伤和血管调节等作用，在人的动脉粥样斑块内，与谷胱苷肽有关的抗氧化酶类普遍减少，相反HO-1却有增加。Huang等［22］研究发现白藜芦醇引起HO-1表达呈浓度依赖性增加，并能够为NF-κB抑制剂所阻断，提示白藜芦醇可以通过NF-κB信号途径，刺激HO-1表达，启动HO/CO信号通路，为血管壁细胞抵御AS形成提供了一道重要防线。Das等［23］认为白藜芦醇心血管保护作用与iNOS-VEGF-KDR-eNOS的适宜上调有关。
6 雌激素样保护作用
白藜芦醇是一种植物雌激素，在人体内可以与雌激素受体（ER）结合而发挥雌激素样作用，因此对于心血管系统可能具有雌激素样保护作用。Klinge等［24］研究表明白藜芦醇可以快速通过MEK-1、Src、MMP、 EGF受体激活MAPK，并能够为雌激素受体（ER）拮抗剂所阻断，并且白藜芦醇在饮用红葡萄酒时达到的血清浓度，就可以激活eNOS蛋白，显示白藜芦醇抗动脉粥样硬化作用可能与ER信号快速激活有关。但是Wallerath等［25］研究显示白藜芦醇促进eNOS基因表达并不能被ER拮抗剂所阻断，最近又有研究显示白藜芦醇对离体猪冠状动脉舒张并没有受到ER拮抗剂的影响。因此我们推测白藜芦醇主要在快速通过非基因途径（non-genomic）激活ER发挥雌激素样保护作用。
7 结语
白藜芦醇及其衍生物是近年来研究较多的一类植物多酚类化合物，其抗动脉粥样硬化作用也逐渐成为研究热点，但其作用机制远未明确，如白藜芦醇对离子通道的作用，以及其确切的信号转导通路，还有其对抗动脉粥样硬化的剂量关系如何，都有待进一步研究。随着对白藜芦醇及其衍生物的深入研究，可望在预防和治疗动脉粥样硬化疾病的药物开发方面开辟新的思路。
8 参考文献
［1］ De Lorgeril M，Salen P,Paillard F，et al.Mediterranean diet and the french paradox: two distinct biogeographic concepts for one consolidated scientific theory on the role of nutrition in coronary heart disease［J］.Cardiovasc Res，2002，54:503-515
［2］ Bradamante S，Barenghi L，Villa A.Cardiovascular protective effects of resveratrol［J］.Cardiovasc Drug Rev，2004，22(3)：169-188
［3］ Brito P，Almeida LM，Dinis TC.The interaction of resveratrol with ferrylmyoglobin and peroxynitrite；protection against LDL oxidation［J］.Free Radic Res，2002，36(6)：621-631
［4］ Leonard SS，Xia C，Jiang BH，et al.Resveratrol scavenges reactive oxygen species and effects radical-induced cellular responses［J］.Biochem Biophys Res Commun，2003，309(4)：1017-1026
［5］ Olas B，Nowak P，Kolodziejczyk J，et al.Protective effects of resveratrol against oxidative/nitrative modifications of plasma proteins and lipids exposed to peroxynitrite［J］.J Nutr Biochem，2006，17(2)：96-102
［6］ Ou HC，Chou FP，Sheen HM，et al.Resveratrol，a polyphenolic compound in red wine，protects against oxidized LDL-induced cytotoxicity in endothelial cells［J］.Clin Chim Acta，2006，364(1-2)：196-204
［7］ Carluccio MA，Siculella L，Ancora MA，et al.Olive oil and red wine antioxidant polyphenols inhibit endothelial activation：antiatherogenic properties of Mediterranean diet phytochemicals［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2003，3(4)：622-629
［8］ Wung BS，Hsu MC，Wu CC，et al.Resveratrol suppresses IL-6-induced ICAM-1 gene expression in endothelial cells：Effects on the inhibition of STAT3 phosphorylation［J］.Life Sci，2005，78(4)：389-397
［9］ Kaplan S，Morgan JA，Bisleri G，et al.Effects of resveratrol in storage solution on adhesion molecule expression and nitric oxide synthesis in vein grafts［J］.Ann Thorac Surg，2005，80(5)：1773-1778
［10］ Schroecksnadel K，Winkler C，Wirleitner B，et al.Anti-inflammatory compound resveratrol suppresses homocysteine formation in stimulated human peripheral blood mononuclear cells in vitro［J］.Clin Chem Lab Med，2005，43(10)：1084-1088
［11］ Donnelly LE，Newton R，Kennedy GE，et al.Anti-inflammatory effects of resveratrol in lung epithelial cells：molecular mechanisms［J］.Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol，2004，287(4)：774-783
［12］ Leiro J，Arranz JA,Fraiz N，et al.Effect of cis-resveratrol on genes involved in nuclear factor kappa B signaling［J］.Int Immunopharmacol，2005，5(2)：393-406
［13］ Richard N，Porath D，Radspieler A，et al.Effects of resveratrol，piceatannol，tri-acetoxystilbene，and genistein on the inflammatory response of human peripheral blood leukocytes［J］.Mol Nutr Food Res，2005，49(5)：431-442
［14］ Mizutani K，Ikeda K，Yamori Y.Resveratrol inhibits AGEs-induced proliferation and collagen synthesis activity in vascular smooth muscle cells from stroke-prone spontaneously hypertensive rats［J］.Biochem Biophys Res Commun，2000，274(1)：61-67
［15］ Haider UG，Sorescu D，Griendling KK，et al.Resveratrol increases serine15-phosphorylated but transcriptionally impaired p53 and induces a reversible DNA replication block in serum-activated vascular smooth muscle cells［J］.Mol Pharmacol，2003，63 (4)：925-932
［16］ Chao HH，Juan SH，Liu JC，et al.Resveratrol inhibits angiotensin II-induced endothelin-1 gene expression and subsequent proliferation in rat aortic smooth muscle cells［J］.Eur J Pharmacol，2005，515(1-3)：1-9
［17］ Wang Z，Zou J，Huang Y，et al.Effect of resveratrol on platelet aggregation in vivo and in vitro［J］.Chin Med J (Engl)，2002，115(3)：378-380
［18］ Kaneider NC，Mosheimer B,Reinisch N,et al.Inhibition of thrombin-induced signaling by resveratrol and quercetin：effects on adenosine nucleotide metabolism in endothelial cells and platelet-neutrophil interactions［J］.Thromb Res，2004，114(3):185-194
［19］ Fukao H，Ijiri Y，Miura M，et al.Effect of trans-resveratrol on the thrombogenicity and atherogenicity in apolipoprotein E-deficient and low-density lipoprotein receptor-deficient mice［J］.Blood Coagul Fibrinolysis，2004，15(6):441-446
［20］ Olas B，Wachowicz B，Holmsen H，et al.Resveratrol inhibits polyphosphoinositide metabolism in activated platelets［J］.Biochim Biophys Acta，2005，1714(2)：125-133
［21］ EI-Mowafy AM.Resveratrol activates membrane-bound guanylyl cyclase in coronary arterial smooth muscle：a novel signaling mechanism in support of coronary protection［J］.Biochem Biophys Res Commun，2002，291(5)：1218-1224
［22］ Huang HM，Liang YC，Cheng TH，et al.Potential mechanism of blood vessel protection by resveratrol，a component of red wine［J］.Ann N Y Acad Sci，2005，1042:349-356
［23］ Das S，Alagappan VK，Bagchi D，et al.Coordinated induction of iNOS-VEGF-KDR-eNOS after resveratrol consumption: a potential mechanism for resveratrol preconditioning of the heart［J］.Vascul Pharmacol，2005，42(5-6):281-289
［24］ Klinge CM，Blankenship KA，Risinger KE，et al.Resveratrol and estradiol rapidly activate MAPK signaling through estrogen receptors alpha and beta in endothelial cells［J］.J Biol Chem，2005，280(9):7460-7468
［25］ Wallerath T，Deckert G，Ternes T，et al.Resveratrol，a polyphenolic phytoalexin present in red wine，enhances expression and activity of endothelial nitric oxide synthase［J］.Circulation，2002，106(13)：1652-1658
310006 浙江省杭州市，浙江省中医院心内科