膀胱内不同化疗药物灌注预防浅表型膀胱肿瘤复发的临床观察

【关键词】  浅表型膀胱肿瘤；化疗药物；膀胱内灌注

    膀胱肿瘤是泌尿外科常见疾病，近年来发生率逐年增加，随着新型抗肿瘤药物的不断出现，使膀胱内药物灌注的临床疗效得以很大提高。1995-2005年我们对5种常用化疗药物表阿霉素(EPI)、米托蒽醌(MTZ)、吡柔比星(THP)、丝裂霉素(MMC)、羟基喜树碱(HCTP)行膀胱内灌注并进行为期3年的临床观察，明确其在预防膀胱肿瘤术后复发的疗效。

    1  资料与方法

    1.1  临床资料  按照灌注化疗药物的种类分成表阿霉素、米托蒽醌、吡柔比星、丝裂霉素、羟基喜树碱组。五组临床资料见表1。表1  五组的临床资料注：EPI：表阿霉素组；MTZ：米托蒽醌组；THP：吡柔比星组；MMC：丝裂霉素组；HCTP：羟基喜树碱组

    1.2  灌注方法  五组患者均于手术后1周接受灌注治疗，灌注前4h禁水，并排空膀胱内尿液，将化疗药物加入注射用水50mL，混合均匀经导尿管注入膀胱内。每周1次×8周，以后每月1次，为期3年，第一年每三月复查膀胱镜检查共4次，以后每半年行膀胱镜检查，化疗药物剂量及灌注时间见表2。表2  五组药物灌注时间与剂量 注：EPI：表阿霉素组；MTZ：米托蒽醌组；THP：吡柔比星组；MMC：丝裂霉素组；HCTP：羟基喜树碱组

    1.3  统计学处理  采用SPSS 10.0统计学软件进行χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

     2  结    果

    EPI、MMC组各有1例患者灌注1年后因心脏病死亡，MMC组1例患者灌注2年后死于胆囊炎、败血症。其余所有患者随访36个月。结果见表3。表3  五组患者3年内无瘤生存率[%(无瘤生存例数/总例数)]注：*P<0.05 vs. EPI、MTZ、THP；**P<0.05 vs. 其他组

    丝裂霉素、羟基喜树碱组1年无瘤生存率明显低于表阿霉素、米托蒽醌、吡柔比星组，有显著性差异(P<0.05)。2年无瘤生存率丝裂霉素组低于其他组，有显著性差异(P<0.05)。3年无瘤生存率五组间无明显差异(P<0.05)。

    3  讨    论

    膀胱肿瘤的局部灌注治疗是膀胱肿瘤手术后最有效的辅助疗法，其中卡介苗(BCG)灌注治疗是浅表膀胱肿瘤灌注治疗的“金标准”，将膀胱肿瘤复发率降低40%-60%。但是，BCG在多种灌注治疗中副作用最严重[12]，国内外有丝裂霉素、表阿霉素、羟基喜树碱等化疗药物膀胱灌注的研究报道，表明膀胱内灌注化疗药物可使浅表膀胱肿瘤近期复发率下降约15%-20%，远期复发率下降约6%左右[3]。

    蒽环类抗肿瘤药物，最具代表性的是表阿霉素、吡柔比星(四氢吡喃基阿霉素)。表阿霉素是蒽环类抗肿瘤药物阿霉素的衍生物，相对分子质量579.98，能进入肿瘤细胞核与DNA结合而抑制核酸合成和细胞有丝分裂，使其死亡。其抗瘤作用和抗瘤谱与阿霉素相似而毒性较低且亲脂性高，这种非离子化脂溶性形成有利于黏膜局部发挥作用[4]。吡柔比星是一代半合成蒽环类抗肿瘤药物，相对分子质量664.1，是在阿霉素的氨基糖4端加了一个吡喃环，使其抗肿瘤活性明显提高，能进入细胞核嵌入DNA的双螺旋链抑制DNA聚合酶α和β，阻止核酸合成，使肿瘤细胞在增殖周期的G2期终止，不能进行细胞分裂而导致肿瘤细胞死亡。

    米托蒽醌是由蒽环类类似物衍生物的蒽二酮类抗肿瘤药物，相对分子质量517.41，通过平面型芳香环与碱基结合嵌入DNA双链，引起DNA碱基对分开，使DNA链断裂致肿瘤细胞凋亡；对RNA聚合酶有抑制作用，抑制核酸形成导致细胞死亡。

    丝裂霉素为抗生素类烷化剂，为细胞周期非特异性药物，相对分子质量334.34，对肿瘤细胞G1期，特别是晚G1期及早S期最敏感，它与DNA结合致DNA断裂，抑制DNA合成最终产生细胞毒作用，对RNA及蛋白合成也有一定的抑制作用。

    羟基喜树碱是我国特有的珙桐科植物喜树中提取的一种纯天然生物碱抗肿瘤药物，相对分子质量364.34，属拓扑异构酶Ⅰ(TOPOⅠ)抑制剂，主要作用于细胞周期的S期干扰DNA的复制，导致肿瘤细胞凋亡，通过现代细胞与分子生物学检测手段，证实羟基喜树碱确对体外培养人膀胱癌细胞有急性杀伤作用，明显抑制Cmyc癌基因的表达[5]。

    对膀胱癌保留膀胱的患者，术后的膀胱内灌注化疗，是治疗方案中重要组成部分，防止肿瘤发生浸润，提高患者的生存率和生活质量。所以，理想的膀胱内灌注化疗的药物应具有以下特点：①具有对肿瘤细胞高度敏感的杀伤力；②能迅速渗入膀胱上皮，达到有效的药物浓度；③局部和全身的副作用少。五种化疗药物均能有效杀伤肿瘤细胞，而且五种药物相对分子质量均明显>200，实验表明相对分子质量超过200留在膀胱内，不能进入全身[6]，使对全身副作用减少到最低。

    五组膀胱肿瘤患者虽在术后1年、2年无瘤生存率有差异，但3年的无瘤生存率无显著差异，说明五组化疗药物虽然作用机理不同，愈后基本相同。值得注意的是不管是那种化疗药物灌注，术后2-3年仍有新的复发患者，所以对膀胱肿瘤术后3年以上的患者都应不断复查随访，以发现并治疗复发。有试验证明吡柔比星30min内能迅速渗入膀胱上皮，达到有效的药物浓度，对于体弱多病尤其适合。而丝裂霉素、羟基喜树碱存在一定价格优势。目前多位学者已开始研究肿瘤细胞体外原代培养和药敏试验，疗效有待进一步证实，但至少是一个方向。

【参考文献】
  \[1\]Lamm DL, Blumenstein BA, Crissman JD. Maintenance bacillus CalmetteGuerin immunotherapy for recurrent T AT1 and carcinoma in Sita Trasitional cell carcinoma of the bladder: a randomized Southwest Oncology Group Study \[J\]. J Urol, 2000, 163:11241129.

\[2\]Van der Meijden AP, Brausi M, Zambon V, et al. Intravesical instillation of epirubicin, bacillus CalmetteGuerin and bacillus CalmetteGuerin plus isoniazid for intermediate and high risk TaT1 papillary carcinoma of the bladder: a European Organization for Research and Treatment of Cancer genitor urinary group randomized phase Ⅲ trial \[J\]. J Urol, 2001, 166:476481.

\[3\]Lamn DI. Intravesial therapy for superficial bladder cancer:slow but steady progress \[J\]. J Clin Oncol, 2003, 21:42594260.

\[4\]刘本春，张元芳. 表阿霉素在膀胱癌治疗及复发预防中的应用 \[J\]. 中国癌症杂志, 1998, 8:232234.

\[5\]夏冥. 10－羟基喜树碱对人膀胱癌细胞杀伤作用的机理研究 \[J\]. 中国肿瘤临床, 1998, 25:154155.

作者单位：上海市静安区中心医院泌尿外科，上海 200040