前列腺癌根治术切缘阳性的诊断和治疗

【关键词】  关键词：前列腺癌；切缘阳性

     随着近年我国前列腺癌诊治水平的不断提高，传统的开放和腹腔镜下前列腺癌根治术已广泛运用于临床实践，成为目前治疗局限性前列腺癌的主要方式。切缘阳性是前列腺癌根治术最常遇到的问题之一，一旦发生便意味着前列腺肿瘤很可能未被完全清除，患者出现生化复发，临床进展的可能性增加，直接影响患者的生存预后。但在国内切缘阳性的问题尚未引起足够重视。因此，如何正确诊断和评价切缘阳性，降低切缘阳性的发生率，提高前列腺癌根治术的治疗效果，是我们泌尿外科医生亟需正视的问题。

    1  切缘阳性的诊断和评估

    前列腺位于盆腔的深部，四周为尿生殖膈、盆壁、直肠、膀胱三角区以及膀胱颈等软组织所包绕，因此完整切除前列腺并非易事。真正的外科切缘有时距离前列腺腺体仅1-2 mm，所以有些病理科医生喜欢向临床医生提供“切缘阴性，但癌组织距离切缘仅1个低倍镜视野”诸如此类的报告，目的是想要说明该患者虽然外科切缘阴性，但癌组织距离切缘相当近，术后出现肿瘤复发或进展的可能性比较高，希望临床引起重视。因此，一段时间内切缘阳性被定义为肿瘤距标本切缘≤1 mm，或距前列腺尖部远侧切缘≤5 mm［1-2］。但Epstein等［3］研究后发现肿瘤距离标本切缘很近并不代表肿瘤就有残留，也不会增加患者术后生化复发或临床进展的几率，因此不能将其称为切缘阳性。目前普遍认为切缘阳性是指前列腺切除标本的墨染表面存在癌细胞。

    如何正确评估前列腺癌根治术切缘阳性，标准方法是手术切除标本后，整个放入10%(体积分数)甲醛溶液中过夜，再用墨汁涂抹标本各面，由于前列腺包膜为包裹前列腺腺体的致密纤维组织，表面光滑，一旦肿瘤穿透包膜，局部即可被墨染。病理检验时应尽可能做每2-3 mm的连续切片，若间隔放大至4-6 mm，会遗漏12%的切缘阳性率，切片厚度控制在2-10 μm。前列腺尖部可采用经矢状面的锥形切片法或经横断面的薄层切片法，我们推荐采用前者，因后者有过度诊断切缘阳性的可能。遗憾的是，上述方法目前尚未被国内各家医院病理科广泛采用，一定程度上影响了国内前列腺癌根治术切缘阳性诊断的准确性和结果的可比性。我们提倡诊断切缘阳性，需要泌尿外科医师和病理科医师的通力协作，以便使病理科医师更多地了解临床信息，从而做出正确的病理诊断，同时也使泌尿外科医师能够知道切缘阳性发生的部位和可能的原因，提高手术操作技巧，完善患者术后治疗。

    临床上所说的切缘阳性实际分为两种：一种是癌组织浸润至包膜外，手术已无法彻底清除肿瘤，墨染切缘上留有前列腺外的癌组织，即真阳性；另一种是癌组织局限在包膜内，由于各种原因前列腺周围筋膜和包膜被切开，误入前列腺腺体内，导致标本中一部分筋膜和包膜消失，墨染切缘上留有前列腺内的癌组织，即假阳性［4］。切缘假阳性常发生在前列腺后外侧和尖部，分别可达1.3%-71%和45%-87%［4-6］。前者主要是因为术中前列腺解剖切除困难，术者技术不熟练，不恰当地保留神经血管束而造成，后者多半是由于术后病理科医师进行标本取材时造成的人为假象。虽然有研究表明切缘假阳性对前列腺癌患者的治疗结果没有影响或影响甚微［7］，但误入前列腺腺体很难避免将一部分良性前列腺组织或前列腺癌组织残留在体内，良性前列腺组织仍会持续分泌PSA，并且最终可能导致癌变。此外，目前切缘假阳性研究的随访期均偏短，没有超过5年的研究，残留的前列腺可能需要更长时间发生癌变，现在得出切缘假阳性对患者预后无影响的结论似乎还为时过早。最近，Shuford等［8］发现包膜内切开导致的切缘假阳性患者的3年无生化复发率与包膜受侵且切缘阳性的患者相似，远低于癌组织局限于前列腺内且切缘阴性的患者，因此切缘假阳性可能也预示着患者预后不佳。

    根据2002年美国癌症研究联合会(AJCC)前列腺癌的临床分期，肿瘤突破前列腺包膜为T3期。需要注意的是，包膜外侵犯和切缘阳性是两个不同的概念，以往有作者认为两者是等同的，其实不然。包膜外侵犯确实是引起切缘阳性的重要因素之一，但切缘阳性不一定都是包膜外侵犯而引起，比如上述的切破包膜，误入前列腺腺体内。无论切缘是否阳性，只有当肿瘤侵犯包膜时才能定义为T3a期，侵犯精囊腺时才定为T3b期。包膜外侵犯和切缘阳性相互具有一定的独立性，且又互相关联，同时具有这两个因素的患者比只具有单一因素者的预后更差［9］。

    2  切缘阳性的意义

    目前多数作者认为切缘阳性是前列腺癌根治术后生化复发独立的预测因子［7,10-12］。Ohori等［7］报道美国Baylor大学医院一组478例的数据，切缘阴性者5年PSA无进展率为83%，而切缘阳性者仅为64%。Epstein等报道美国Johns Hopkins医院一组617例的数据，切缘阴性者10年无生化复发率为79%，而切缘阳性者仅为55%。最近又有研究证实切缘阳性是生化复发独立的预测因子，其中有一组为5 831例多中心研究的数据［10-11,13］。但目前对于切缘阳性是否能预测临床进展尚存在争议［12-13］，由于随访时间的限制，尚没有切缘阳性能预测患者的总体生存时间的报道。

    切缘阳性的相关特征包括部位、范围以及数目，具有不同切缘阳性特征的患者预后也不完全相同。前列腺癌根治术切缘阳性的常见部位为前列腺尖部、腺体前方以及后方，膀胱颈部和两侧方则少见［9］。但膀胱颈部切缘阳性时生化复发的几率较大，5年生化复发率为44%-57%，明显高于其他部位［12,14］。切缘阳性按照范围又分为局灶阳性和广泛阳性，前者指少数腺体癌变或癌灶<8 mm，而后者指多数腺体癌变，是预后不佳的指标之一。切缘广泛阳性者5年生化复发率达65%，而局灶阳性者为40%［15］。此外，切缘阳性部位的数目也与患者预后有关，多部位切缘阳性的生化复发率明显高于单部位(43%比24%)，多部位切缘阳性使患者生化复发率增加2.19倍［14,16］。

    3  切缘阳性的预防

    3.1  选择合适患者进行前列腺癌根治术  准确判断哪些患者最可能从前列腺癌根治术中获益对预防和降低前列腺癌根治术的切缘阳性相当重要。随着PSA普查的应用，越来越多的早期局限性前列腺癌被检出，使得临床T1c期的患者大幅增加。美国Johns Hopkins医院总结了80年代早期到90年代后期9 035例前列腺癌根治术的经验，随着局限性前列腺癌患者的比例由35.7%增至68.8%，切缘阳性率也由39.5%降至9.2%，认为切缘阳性率降低的最主要原因是局限性前列腺癌病例的增多［17］。患者的选择还可以通过综合术前PSA、临床分期和穿刺Gleason评分的Partin表格来改善。术前PSA<4 ng/mL时，切缘阳性率仅4%，而当PSA≥4 ng/mL时，切缘阳性率可升至13%-16%。前列腺穿刺Gleason评分≥7分时患者切缘阳性率为43%，而＜7分者为30%［18］。此外，选择患者时也需要适当考虑前列腺肿瘤体积以及前列腺穿刺阳性的针数。切缘阳性者平均肿瘤体积为12.3 mL，平均穿刺阳性针数为3.79针，而阴性者平均肿瘤体积为4.8 mL，平均阳性针数为1.89针［19-20］。

    通过术前的影像学检查，选择合适的患者进行前列腺癌根治术减少切缘阳性的发生并不可靠。包膜外侵犯常常是显微镜下的改变，目前的影像学技术尚未达到足够的分辨率以检测如此微小的病变。直肠内线圈MRI是目前诊断前列腺癌包膜外侵犯敏感性和特异性最高的方法，但有一定的假阳性，在不同诊断医师间会产生偏倚。经直肠前列腺超声(TRUS)的价值与肛门指检类似，CT与体外线圈MRI诊断包膜外侵犯的敏感性和特异性不高。正电子发射计算机断层(PET/CT)对前列腺癌分期的诊断有一定价值，但诊断包膜外侵犯的假阳性较高。

    3.2  改进手术技巧  改进手术技巧也是减少前列腺癌根治术切缘阳性的重要一环。目前，常用术式包括耻骨后和腹腔镜下前列腺癌根治术。由于前列腺包膜在前列腺尖部不是太清晰，癌组织在尖部较易侵犯周围的神经血管束，此外，手术中既要避免损伤背深静脉丛，又要适当保留充足的尿道以防尿失禁，使得尖部切缘阳性发生率较高。有作者对尖部的解剖做了一系列改进，包括切断前列腺周围的肛提肌纤维以辨认前列腺尿道连接部；在前列腺尖部远端10-15 mm处离断背深静脉丛；在尖部向远端分离1-3 mm尿道后再切断；切断尿道后壁前离断前列腺坐骨韧带；在尿道前壁平面的远端离断尿道后壁再锐性切断尿道直肠肌等［21-22］。通过上述的改进，996例前列腺癌根治术切缘阳性率为8.8%，切缘阳性者的5年、10年生化复发率分别为89.6%和59.9%［11］。

    神经血管束(NVB)位于前列腺后外侧，在前列腺包膜和筋膜之外，理论上讲只要是局限性的前列腺癌(T2期)都可以在术中保留神经血管束。但是，前列腺癌包膜外侵犯的最常见部位也是在NVB这一区域内。前列腺癌根治术时保留NVB应符合以下条件：①前列腺穿刺活检单侧叶阳性，且阳性针数少(6针法仅1-2针阳性)；②术前分期T1、T2a、T2b期；③术前勃起功能正常，并有保留勃起功能的愿望。但是在NVB区域内穿刺阳性或触及硬结时，不应该保留NVB。前列腺尖部有肿瘤时，应在膜部尿道与肛提肌间作包括NVB在内的广泛切除［4,21］。

    膀胱颈保留技术在术后控尿功能恢复中的意义仍存在一定争议。对于侵犯包膜的前列腺癌，保留膀胱颈将使切缘阳性率由常规手术的7%上升至22%，且术后2年的生化复发率也明显升高［23］，因此我们认为此项技术在前列腺癌根治术中应当慎用［24］。

    3.3  复习手术录像  手术录像详细记录了手术操作的每一个细节，是一种非常有价值的学习工具，特别是腹腔镜下前列腺癌根治术的录像。由于腹腔镜本身的放大作用，使得近距离观察男性复杂的盆腔解剖结构变为可能。复习手术录像时最好有病理科医师一同参加，这样可将手术标本的病理切片与手术录像对应起来，最大程度地帮助外科医师理解切缘阳性发生的原因、部位，以及术中应该正确解剖的层次，以减少切缘阳性的发生率［25］。

    3.4  新辅助内分泌治疗  新辅助内分泌治疗能使前列腺及肿瘤体积缩小，肿瘤分期降低，不少作者认为其能降低切缘阳性率［26-27］，但该方法带有一定的主观性。目前还没有前瞻性临床试验证据表明新辅助内分泌治疗能推迟患者的生化复发和延长生存时间。相反，新辅助内分泌治疗会影响前列腺癌病理诊断的可靠性，无法做出准确的Gleason评价和估计预后，因此我们不推荐常规在临床局限性前列腺癌根治术前使用该方法。

    4  切缘阳性的治疗

    前列腺癌根治术后切缘阳性意味着肿瘤很可能没有被完全清除，患者的5年生化复发率可达50%-60%，并且基本上最终均会出现临床复发。根治术后残余肿瘤的体积较小，快速增殖的肿瘤细胞对后续治疗比较敏感，因此恰当的辅助治疗能够预防和推迟生化复发以及临床复发，从而延长患者的生存期，提高治愈率。目前对于切缘阳性术后的辅助治疗尚无统一意见。常用的辅助治疗方式包括辅助放疗、辅助内分泌治疗以及联合治疗。

    4.1  辅助放疗  前列腺癌根治术后辅助放疗适用于根治术后高危患者，包括肿瘤包膜外侵犯、精囊侵犯、盆腔淋巴结转移以及切缘阳性。以往的研究未显示辅助放疗可使这部分患者获得生存上的优势。高危患者单用手术治疗的10年生存率为52%-80%，手术联合辅助放疗者为60%-76%。最近Bolla等［28］一宗1 005例的研究发现，辅助放疗较等待观察显著提高根治术后切缘阳性患者的局控率，延长患者生化无进展和临床无进展生存时间，辅助放疗组5年生化失败率为26%，而等待观察组为47.4%。具有盆腔淋巴结转移、精囊侵犯，以及Gleason评分≥8分者出现远处转移的机会较高，因此辅助放疗更适合于切缘阳性且不伴上述高危因素的患者［29］。

    4.2  辅助内分泌治疗  前列腺癌根治术后辅助内分泌治疗的目的在于消灭切缘残余病灶，消灭残余的转移淋巴结和微小转移灶，从而提高患者长期存活率。目前主要适应证包括根治术后切缘阳性，盆腔淋巴结转移，术后病理证实为T3期(pT3)或≤T2期伴高危因素患者(Gleason＞7，PSA>20 ng/mL)。Messing等［30］发现辅助去势治疗(药物或手术去势)能够显著延长T1-2期伴盆腔淋巴结转移患者的PSA无复发生存时间、临床无进展生存时间以及总体生存时间。局部晚期前列腺癌(T3-4期或淋巴结转移)使用比卡鲁胺150 mg较等待观察患者显著提高患者的无进展生存，使进展的风险降低34%，但对局限性前列腺癌(T1-2期)并无生存上的益处［31］。

    4.3  联合治疗  一部分高危的前列腺癌根治术患者可能存在无法检测的微转移灶，因此单用辅助放疗并不能完全解决问题。而内分泌治疗是一种全身治疗手段，两者联合后理论上能使患者生化和临床复发的危险性降至最低。虽然若干研究显示联合治疗能延长疾病进展时间，降低PSA复发率甚至延长总体生存时间［32-33］，但目前缺乏多中心前瞻性对照研究的资料，尚无法证实联合治疗较其他方式更好。

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作者单位：复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海市抗癌协会前列腺肿瘤诊治中心，上海 200032