坦索罗辛联合双氯芬酸钠在输尿管下段结石辅助排石中的作用

【摘要】  　　目的 评价坦索罗辛与双氯芬酸钠联合治疗在输尿管下段结石辅助排石中的临床效果。方法 91例确诊单纯输尿管下段结石的患者，年龄18～57岁，结石4～10mm，随机分为3组：空白对照组、坦索罗辛(0.2mg，1次/d)对照组、联合治疗组(服用坦索罗辛和双氯芬酸钠)。3组间患者的年龄、性别、结石直径等差异均无统计学意义。随访1周，观察结石排出率、结石排出时间、肾绞痛发生、镇痛剂使用情况和药物不良反应。结果 联合治疗组、坦索罗辛组的结石完全排出率分别为90.0%、69.0%，均显著高于对照组的40.0%(P均<0.05)；结石排出时间、肾绞痛发生率和镇痛剂的使用率分别为(8.20±1.56)d、20.0%、3.3%和(9.21±1.59)d、44.8%、20.7%，也均显著低于对照组的(11.40±1.73)d、64.0%和48.0%(P均<0.05)。且联合治疗组的结石排出率明显高于坦索罗辛组，结石排出时间、肾绞痛发生率和镇痛药使用率也均低于后者。3组患者均未观察到明显的药物不良反应。结论 坦索罗辛联合双氯芬酸钠可明显促进输尿管下段结石排出，缓解肾绞痛发生，可作为一种有效的输尿管下段结石辅助药物疗法。

【关键词】  输尿管下段结石 坦索罗辛 双氯芬酸钠 药物排石治疗

　　Evaluation of efficacy of tamsulosin and diclfenac sodium for medical expulsive treatment of lower ureteral calculi

　　Cao Zhengguo, Sun Youwen, Zhu Yuping, Zhou Linyu, Wu Bin, Dong Xiaocheng

　　(Department of Urology, Anhui Provincial Hospital Affiliated to Anhui Medical College, Hefei 230001, China)ABSTRACT: Objective  To evaluate the efficacy of tamsulosin association with diclfenac sodium used to accelerate the expulsion of stones during the medical expulsive treatment of lower ureteral calculi to allow spontaneous passage. Methods  A total of 91 consecutive patients with single radiopaque lower ureteral calculi were enrolled in the study. The stone diameter was 4～10mm and patient age was 18～57 years. All patients were randomized in three groups. Group 1 did not receive any medical treatment as blank control group. Group 2 received tamsulosin 0.2mg/day and group 3 received tamsulosin plus diclfenac sodium (50mg, twice a day) for two weeks. No significant differences were found among the three groups concerning age, gender distribution and maximum stone diameter. Efficacy was evaluated in term of stone expulsion rate, expulsion time, pain episodes, analgesic use and adverse drug reaction during a week of followup. Results  The successful stone expulsion rate was 90.0% and 69.0% in the combination treatment group and tamsulosin group, which was significantly higher than 40.0% in the control group (P<0.05). The stone expulsion time, pain episodes rate and analgesic use rate were (8.20±1.56) days, 20.0%, 3.3% and (9.21±1.59) days, 44.8%, 20.7%, which were also significantly lower than those in the control group, which were (11.40±1.73) days, 64.0% and 48.0%, respectively. Moreover, the stone expulsion rate and expulsion time of the combination group were significantly higher than those of the tamsulosin group, while pain episodes rate, analgesic use rate were significantly lower. No serious adverse drug reaction was found in the three groups. Conclusion  The combined use of tamsulosin and dicfenac sodium increases stone expulsion and relieves renal colic episode, which should be recommended in the treatment for lower ureteral calculi.

　　KEY WORDS: lower ureteral calculi; tamsulosin; diclfenac sodium; medical expulsive treatment

　　近年来，尿结石药物辅助治疗特别是选择性α1受体阻滞剂(坦索罗辛)对输尿管下段结石的辅助排石作用越来越受到国内外临床泌尿外科的重视[1]。而非甾体类抗炎镇痛药(双氯芬酸钠)在减轻输尿管水肿和疼痛发作风险上的效果也比较令人满意。目前国内外还少见坦索罗辛与双氯芬酸钠联合治疗输尿管下段结石的研究报道。作者做了一些随机对照研究，现将结果报告如下。

　　1  资料与方法

　　1.1  临床资料  2006年1月～2008年1月对就诊于安徽医科大学附属省立医院泌尿外科的输尿管下段结石患者进行筛选。患者入选标准：成年患者，均经泌尿系B超、尿路平片(plain film of kidneyureterbladder, KUB)和(或)静脉尿路造影证实为单侧不透X线的单发输尿管下段结石，结石直径4～10mm，结石以下尿路无梗阻，血常规、肾功能正常，愿接受保守治疗。排除标准：严重尿路感染、中度以上肾积水、严重嵌顿性结石、有尿结石干预史、结石自排史、多发性结石、孤立肾、消化道溃疡、引起排尿功能障碍的疾病(如神经源性膀胱、严重糖尿病)、孕妇、严重的心、肺、肝等脏器功能不全、低血压或高血压、研究药物过敏者、正在使用与试验药物配伍禁忌或影响试验药物疗效的药物者(如心血管药物、镇痛药、α受体阻滞剂或钙离子拮抗剂)。经筛选，将符合标准的91例患者按随机数字表分为对照组、坦索罗辛组和坦索罗辛联合双氯芬酸钠治疗组。3组患者的一般资料见表1，差异均无统计学意义(P>0.05)。表1  3组输尿管下段结石患者治疗前的一般资料

　　1.2  治疗方法  对照组多饮水，观察结石排出；坦索罗辛组口服坦索罗辛0.2mg(日本安斯泰来制药株式会社)，1次/d；联合治疗组除口服坦索罗辛外，加服双氯芬酸钠50mg(中国药科大学制药有限公司)，2次/d，共服药2周，然后随访1周。所有治疗均取得患者知情同意并签署同意书，方案通过伦理委员会的审查。治疗和随访期间均鼓励所有患者每日饮水不少于2L和多做蹦跳运动；收集尿液，肉眼观察有无结石排出。在此期间如有肾绞痛发作，给予镇痛药物哌替啶治疗。每周复查B超或KUB，了解结石排出情况，记录结石排出时间、肾绞痛发作次数和程度、镇痛药的使用、有无药物的不良反应等。结石排出后即停止治疗。治疗或试验中断的标准：对药物发生严重不良反应者、肾绞痛难以控制(超过24h)、因各种原因要求停止治疗或改用其他方法，如体外冲击波碎石术(extracorporeal shock wave lithotripsy, ESWL)或输尿管镜碎石/取石术等。在试验结束的第三周末检查，对结石排出仍不满意者，根据病情和本人意愿决定继续保守治疗或其他方法治疗。

　　1.3  疗效评价  观察结石完全排出率和排出时间、肾绞痛发作次数及程度、哌替啶使用次数和剂量、药物的不良反应、改用其他方法治疗的介入率等。

　　1.4  统计学分析  采用SPSS 11.5统计软件包分析，选择性采用χ2检验和t检验，检验水准为α＝0.05。

　　2  结    果

　　对照组有1例因肾绞痛超过24h而剔除试验，5例因试验中改用输尿管镜碎石术而退出研究；坦索罗辛组有1例因改用输尿管镜碎石术而退出研究；联合治疗组无1例退出。对照组选用其他疗法介入率为16.1%，显著高于联合治疗组(P<0.05)。联合治疗组、坦索罗辛组的结石完全排出率均显著高于对照组，结石排出时间、肾绞痛发生率和哌替啶的使用率也均显著低于对照组(P均<0.05)。且联合治疗组的结石排除率明显高于坦索罗辛组，结石排出时间、肾绞痛发生率和镇痛药使用率也均明显低于后者。3组患者均未观察到明显的药物副作用(P>0.05)。3组患者治疗后的情况比较见表2。表2  3组患者治疗后的情况比较

　　3  讨    论

　　近年来，随着ESWL和输尿管镜取石/碎石术的广泛应用，输尿管下段结石的治疗方法有了更多的选择，但尿结石的药物辅助治疗(medical expulsive treatment, MET)仍具有不可替代的作用。MET包括α1受体阻滞剂、钙离子通道阻滞剂、前列腺素合成酶抑制剂、激素等，它们在输尿管结石药物排石中各自发挥不同的功效，逐渐受到国内外临床的重视。

　　输尿管结石在排出过程中，输尿管黏膜受结石刺激引起输尿管平滑肌痉挛、黏膜水肿、感染及肾绞痛，从而造成结石滞留，引起并可能加重肾积水。因此，针对以上因素合理进行药物治疗有助于促进结石的排出和缓解症状。而如何解除或减轻输尿管平滑肌痉挛、黏膜水肿则是治疗的关键。研究表明输尿管平滑肌存在α、β和胆碱能受体，以α受体为主，其中最重要的α1 D受体主要分布于远端输尿管和逼尿肌，其密度明显高于α2和β受体。在已知的亚型中，α1 D受体对远端输尿管痉挛和逼尿肌收缩所起的作用最强，尤其是壁段输尿管，因而在下段输尿管的生理方面起着重要作用[3]。α1受体阻滞剂能抑制输尿管张力，减弱其蠕动频率和幅度，因而可降低壁段输尿管压力，增强尿液的传输能力和尿流脉冲，相应增加输尿管下段结石上方的压力，总体作用是在结石周围的壁段建立了一个压力梯度、结石下段的输尿管相对扩张，最终形成一个较强的推力促使结石排出[4]。由于壁段输尿管管道对结石下移的阻碍最大，故α1受体是最理想的治疗靶点。已有研究证明，α1受体阻滞剂能明显促进输尿管下段结石的排出[5]。本研究中坦索罗辛治疗组的排石率为69.0%，说明坦索罗辛具有很好的排石效果。此外，作者还发现坦索罗辛组肾绞痛的发生率和镇痛剂的使用率也均显著低于对照组，这与其他学者的研究结果一致[6]。其机制可能是坦索罗辛通过舒张输尿管平滑肌、抑制其痉挛所造成的不规则逆行蠕动，同时也抑制C纤维和交感节后神经、阻滞疼痛信号向中枢神经系统传导从而有效控制肾绞痛。

　　双氯芬酸钠通过阻断前列腺素的合成，减轻结石嵌顿部位的局部水肿和炎症，松弛肾盂和输尿管肌张力、降低肾内压，从而控制肾绞痛和促进结石下移。基于双氯芬酸钠具有缓解肾绞痛的作用，目前临床有多项研究来观察其在促进输尿管结石排石中的潜在可能性。Ahmad等[7]研究发现双氯芬酸钠对输尿管结石的排石率达57.5%，64%的肾绞痛可获得完全缓解，且无其他不良反应。由于双氯芬酸钠能够减轻输尿管水肿，减少疼痛发作风险，促进结石排出，中华医学会泌尿外科分会高度推荐双氯芬酸钠可作为输尿管结石的保守治疗手段之一[8]。基于前期国内外学者的研究，且排石高峰时间多为用药后10d内，故本研究设定治疗期限为2周、观察1周，而且作者也认为MET时间亦不宜过长，以防发生尿路感染、肾功能损伤和药物的不良反应。本研究证实坦索罗辛联合双氯芬酸钠对输尿管下段结石的排石率明显较单用坦索罗辛提高、排石时间也大为缩短，且肾绞痛的发生率和镇痛剂的使用率均明显降低，最大程度地减少使用其他治疗或有创治疗的需要及节省医疗费用。同时本研究也未观察到任何药物的明显不良反应，仅有5例患者发生轻微头晕、乏力、鼻塞，因对治疗无影响，故未给予对症处理。

　　综上所述，联合应用坦索罗辛和双氯芬酸钠治疗输尿管下段结石安全、有效，可以明显提高排石率，缩短排石时间和减少镇痛药的使用，推荐可作为输尿管下段结石药物治疗的一种新选择方法。

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[7]Ahmad M, Chaughtai MN, Khan FA. Role of prostaglandin synthesis inhibitors in the passage of ureteric calculus [J]. J Pak Med Assoc, 1991, 41(11):268270.

[8]那彦群. 中国泌尿外科疾病诊断治疗指南 [M]. 北京：人民卫生出版社, 2007:262265.

作者单位：安徽医科大学附属省立医院泌尿外科，安徽合肥 230001