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【摘要】 目的 分析中成药乳癖消、逍遥丸、知柏地黄丸合大补阴丸、桂枝茯苓软胶囊治疗单纯性乳房早发育的近期与远期疗效。方法纵向回顾分析在南通市中医院、南通大学附属医院及南通瑞慈医院2001—2006年确诊为单纯性乳房早发育的359例患儿临床及实验诊断资料，并以乳癖消(63例)、逍遥丸(79例)、知柏地黄丸合大补阴丸(53例)、桂枝茯苓软胶囊(164例)治疗，随访至9岁，观察乳房消退及单纯性乳房早发育转化为中枢性性早熟情况。结果乳房消退情况：乳房完全消退243例，占67.69 %;乳房退缩后再增大70例，占19.50 %;乳房持续不消退46例，占12.81 %。单纯性乳房早发育转化为中枢性性早熟：乳癖消组4例，占6.67 %;逍遥丸组6例，占7.59 %;知柏地黄丸合大补阴丸组7例，占13.20 %;桂枝茯苓软胶囊组22例，占13.41 %。总转化率为10.86 %。结论中成药能有效治疗单纯性乳房早发育，并延缓中枢性性早熟的到来。单用乳癖消与逍遥丸疗效优于单用桂枝茯苓软胶囊及知柏地黄丸合大补阴丸。
【关键词】 单纯性乳房早发育;中枢性性早熟;中成药
单纯性乳房早发育(premature thelarche, PT)属性早熟中的部分性性早熟，并且是部分性中枢性性早熟中最多见的类型。现代医学一般以GnRH类似物(gonadotroping releasing hormorne analogue, GnRHa)治疗中枢性性早熟(complete central precocious puberty, CCPP)。单纯性乳房早发育属中医“乳癖”范畴，纵向回顾分析在南通市中医院、南通大学附属医院及南通瑞慈医院2001—2006年确诊为PT的359例患儿临床检查诊断资料，并以乳癖消(63例)、逍遥丸(79例)、知柏地黄丸合大补阴丸(53例)、桂枝茯苓软胶囊(164例)治疗，随访至9岁，观察乳房消退及PT转化为CCPP情况。
1资料与方法
1.1研究对象
2001—2006年因8岁前乳房发育来南通市中医院、南通大学附属医院及南通瑞慈医院儿科门诊就诊、资料相对完整的女性患儿359例，经初诊检查诊断为PT并经随访排除CCPP[1]早期。南通市中医院63例，南通大学附属医院164例，南通瑞慈医院132例，中成药各组及年龄病例数分布情况见表1。表1中成药各组及年龄分布(例)
1.2方法
1.2.1 PT的诊断标准
发病年龄小于8岁，孤立性单侧或双侧乳房发育，不伴有乳头和乳晕发育，也无乳晕色素增深，无青春期身高突增，发育期不进展。同时排除其他乳房发育的病因：外周性性早熟、外源性雌激素摄入、乳腺局部增生性疾病等。
1.2.2PT转化为CCPP诊断方法及标准
定期门诊随访，每3月1次，如遇乳房增大时随时就诊。随访内容包括乳房Tanner分期进展状况：全消退、反复持续不退、身高增长速度。转化标准：乳房完全退缩至Ⅰ期后在8岁前再次出现进行性增大或退缩后再增大并反复多次后不再退缩，以及乳房持续在起病时大小至少1年后转为进行性增大，并伴身高特增和其他性征持续进展。经GnRH激发符合CCPP诊断标准。
1.2.3随访内容
4组患儿分别进行门诊随访。随访内容：乳房Tanner分期进展状况(完全消退、反复持续不退、退缩后再增大)、身高增长速度、骨龄、子宫卵巢B超，必要时复查GnRH激发试验。
1.2.4治疗方法
南通市中医院63例，服用乳癖消(辽宁好护士药业有限责任公司, 国药准字Z21021823)，每次3片，每日2次。南通大学附属医院164例，服用桂枝茯苓软胶囊(江苏康缘药业股份有限公司，国药准字Z10950005)，每次3粒，每天2次。南通瑞慈医院132例，服用逍遥丸(河南省宛西制药股份有限公司，国药准字Z41021831)79例，每次6粒，每天2次，服用知柏地黄丸(河南省宛西制药股份有限公司，国药准字Z41021904)合大补阴丸(杭州胡庆余堂药业有限公司，国药准字Z33020137)53例，知柏地黄丸每次6粒，每天2次，大补阴丸每次5 g，每天2次。所有病例随访至患儿9岁。
1.2.5统计学方法
中成药组及年龄分布数据采用Stata 10.0统计软件包处理，对各组数据以χ2检验及Fisher精确概率法进行统计学处理，以P<0.05为差异有统计意义。乳房消退情况及PT转化为CCPP各组及组间数据采用SPSS15.0统计软件包处理，对各组数据以秩和检验进行统计学处理，以P<0.05为差异有统计意义。
2结果
2.1疗效标准
服药1～3月为1个疗程。用药1个疗程后乳房完全消退，并在8岁前未再出现增大者为完全消退;用药1个疗程后完全退缩，在0.5～1年后8岁前再次出现乳房增大为乳房退缩后再增大;服药1个疗程后乳房大小未出现改变为反复持续不退。
2.2乳房消退情况
见表2。表2治疗后乳房消退情况例(%)
(1)在乳房完全消退上，4～5岁组、>5～6岁组、>6～7岁组中乳癖消组优于其他3组，经统计学处理，P<0.05，而其他3组之间差异无统计意义(P>0.05)。在>7～8岁组中，乳癖消组与逍遥丸组优于知柏地黄丸合大补阴丸组与桂枝茯苓软胶囊组(P<0.05)，乳癖消组与逍遥丸组之间差异无统计意义(P>0.05)，知柏地黄丸合大补阴丸组与桂枝茯苓软胶囊组差异亦无统计意义(P>0.05)。
(2)在乳房持续不退上，4～5岁组，持续不退的患儿乳癖消组少于其他3组(P<0.05)，而其他3组之间差异无统计意义(P>0.05)。在>5～6岁组、>6～7岁组与>7～8岁组中，乳癖消组与逍遥丸组持续不退的患儿少于知柏地黄丸合大补阴丸组与桂枝茯苓软胶囊组(P<0.05)，乳癖消组与逍遥丸组之间、知柏地黄丸合大补阴丸组与桂枝茯苓软胶囊组之间差异无统计意义(P>0.05)。
(3)在乳房退缩后再增大方面，4～5岁组、>5～6岁组与>7～8岁组中，乳癖消组、逍遥丸组、知柏地黄丸合大补阴丸组及桂枝茯苓软胶囊组各组间差异无统计意义 (P>0.05)，而在>6～7岁组中，乳癖消组和逍遥丸组疗效优于知柏地黄丸合大补阴丸组与桂枝茯苓软胶囊组(P<0.05)，该年龄组中，知柏地黄丸合大补阴丸组与桂枝茯苓软胶囊组之间差异无统计意义 (P>0.05)。
2.3PT转化为CCPP情况
见表3。表3PT转化为CCPP情况例(%)
(1) 在4～5岁组与>6～7岁组中(从表3直观看，7岁组乳癖消高于逍遥丸，但无统计意义)乳癖消组转化率低于逍遥丸组、知柏地黄丸合大补阴丸组及桂枝茯苓软胶囊组(P<0.05);在>5～6岁组与>7～8岁组中，乳癖消组、逍遥丸组、知柏地黄丸合大补阴丸组及桂枝茯苓软胶囊组各组间转化率差异无统计意义(P>0.05)。
(2)从各年龄组的转化病例观察，在知柏地黄丸合大补阴丸组与桂枝茯苓软胶囊组中年龄越小转化率越高。
3讨论
单纯性乳房早发育属中医“乳癖”范畴。《诸病源候论》云：“癖者，癖侧于两胁之间，有时而痛是也。”乳房在经络学说中与肝肾脾胃有密切的关系：足阳明胃经行贯乳中,足太阴脾经，络胃上膈，布于胸中,足厥阴肝经上膈，布胸胁绕乳头而行,足少阴肾经，上贯肝膈而与乳联。故单纯性乳房早发育与肝肾脾胃的失调有密切的关系。
单纯性乳房早发育并非都是自限性的，近年的研究发现，PT 患儿转化为CCPP的转化率为14.0 %～18.4 %[2]。转化率因发病年龄而异，2岁以后起病者转化风险增加[3]。朱顺叶等[4]报道151例单纯性乳房早发育向完全性中枢性性早熟转化，其转化率为25 %。所以提前干预是必要的。
小儿有其自身的病理与生理特点，阳常有余，阴常不足，肝常有余，肾常不足。肝主疏泄，保持全身气机疏通畅达，有通而不滞、散而不郁的作用。现代医学认为，肝脏对雌激素的活化及灭活起重要作用，若肝的疏泄功能失调，雌激素不能在肝脏内进行分解灭活。逍遥丸由逍遥散制成，出自《太平惠民合剂局方》，为调和肝脾之名方，由柴胡、当归、白芍、白术、茯苓及甘草组成，具有疏肝解郁、健脾和营之功效。而乳癖消片主要由归肝经之鹿角、蒲公英、昆布、海藻、鸡血藤、三七、赤芍、牡丹皮、夏枯草、红花组成，并合以连翘、天花粉、漏芦、木香、玄参，具有疏肝理气、软坚散结、活血消痈及清热解毒之功效。这两种中成药主要是从肝经用药，逍遥丸侧重于疏肝健脾，而乳癖消在疏肝理气的基础上软坚散结，活血清热，疗效优于逍遥丸。
肾为先天之本，藏精，主生长、发育与生殖，肾的精气盛衰,关系到生殖和生长发育能力。当阴阳失去相对的平衡则出现偏盛偏衰的结果，破坏正常的生理状态而发病。现代医学认为可能由于患儿的下丘脑稳定的负反馈调节尚未建立，当卵巢分泌的激素增多时，垂体FSH(follicle|stimulating hormone)的分泌无明显减少，造成一时性的血液中E2(estradiol)及FSH均增高所至。知柏地黄丸由儿科之圣宋代钱乙之六味地黄丸增以知母、黄柏而成，大补阴丸源于《丹溪心法·补损五十一》，由熟地黄、黄柏、知母与猪脊髓组成，具有滋阴降火之功，主要用于阴虚火旺者。瑞慈医院儿科两药合用治疗单纯性乳房早发育，取得了比较满意的效果，但效果次于逍遥丸与乳癖消。
桂枝茯苓软胶囊来源于汉代医圣张仲景《金匮要略·妇人妊娠病脉证并治》篇，由桂枝、茯苓、赤芍、牡丹皮、芍药及桃仁组成，有活血化瘀、缓消癥块之功，主要作用于胞宫瘀血留结。南通大学附属医院儿科将该药用于治疗单纯性乳房早发育，亦取得了比较好的疗效。在PT 患儿转化为CCPP的转化率上，5种中成药都使转化率下降，而乳癖消与逍遥丸明显优于知柏地黄丸合大补阴丸与桂枝茯苓软胶囊。
从以上的治疗可以看出，主要从肝、从肾论治，以治肝为主，软坚散结为法，针对性地以肝经药为主，在治疗单纯性乳房早发育方面就能取得较好的效果，以乳癖消疗效最佳，其次为逍遥丸，再者为知柏地黄丸合大补阴丸与桂枝茯苓软胶囊。但是值得注意的是以上中成药主要用于成人，若能开发出适合儿童用药的剂型将有助于本病的预防及治疗。
【参考文献】
[1]中华医学会儿科分会内分泌遗传代谢组.中枢性(真性)性早熟诊治指南[J] .中华儿科杂志, 2007, 45(6): 426-427.
[2]Pasquino A M, Pucarelli I, Passeri F, et al. Progression of premature the larche to central precocious puberty[J]. J Pediatr, 1995, 126 (1): 11-14.
[3]Ojeda S R, Ma V J. Glial|neuronal interactions in the neuroendocrine control of mammalian puberty: faciliatory effects of gonadal steroids[J]. J Neurobiol, 1999, 40: 528-540.
[4]朱顺叶, 杜敏联, 林爱华. 单纯性乳房早发育向完全性中枢性性早熟转化的相关因素分析[J]. 中华实用儿科杂志2008, 23(3): 471-473.