炎症标志物CRP、IL6和ICAM1与冠心病的关系

    冠心病是严重危害人类健康的疾病之一，其患病率呈逐年上升趋势。近年来，越来越多的证据表明，炎症在冠心病的发生、发展和预后过程中起很重要的作用［1］。动脉粥样硬化（AS）是冠心病病理过程的基础，炎症反应贯穿了AS的整个过程，炎症反应的激活可能是导致斑块不稳定而导致急性冠状动脉综合征的主要因素，而反映局部和全身炎症的主要是体内炎症标志物水平的变化。冠心病病人缺血事件的发生常与炎症标志物的变化相一致，揭示炎症标志物与冠心病的关系有很重要的临床意义。炎症标志物与冠心病的发生、发展和预后的关系是冠心病研究领域的一个热点。目前认为血管内（内皮功能受损、氧化应激等）和血管外（感染等）因素导致炎症反应的发生，炎症反应又引起细胞因子的产生，进一步诱导急性时相反应物及一些炎症应答相关的效应分子的表达，这些物质进入循环参与动脉粥样硬化的发生、发展，通路中各个指标测定均与冠状动脉意外发生的危险性相关。本文对几种常见炎症标志物C反应蛋白（CRP）、白细胞介素6（IL6）、细胞黏附分子（CAMs，主要是细胞间黏附分子ICAM1）与冠心病的关系作一综述。

　　1  CRP

　　1.1  CRP的结构及特性

　　CRP由5个完全相同的球形单体组成，它们之间以非共价键形成结构对称的环状五球体，相对分子质量11.8万，在每个单体的一侧有胆碱磷酸和钙的结合部位，另一侧则有C1q、FcrR Ⅰ和FcrR Ⅱ的结合部位。IL6是炎症或损伤组织刺激肝脏产生CRP后产生的最主要的细胞因子，在急性反应高峰期，肝脏蛋白合成能力的20%可以直接转向CRP的合成。

　　1.2  CRP与冠心病

　　CRP在冠心病的形成和发展中有以下几个方面的作用：①调节巨噬细胞摄入LDL，有助于泡沫细胞的形成；②刺激巨噬细胞产生血栓前组织因子；③激活粥样斑块内的补体系统导致斑块不稳定；④诱导黏附分子表达，如血管细胞黏附分子1(VCAM1)、ICAM1；⑤致敏内皮细胞，产生CD4+T细胞介导的细胞毒作用造成损坏。

　　CRP是冠心病的独立危险因素，不仅对筛查冠心病的高危人群有帮助，对于稳定型心绞痛和急性冠状动脉综合征等心血管事件的病人，CRP还与病变严重程度和预后直接相关。GARCIA等［2］调查了911例典型劳累性心绞痛病人，回归分析表明CRP与冠状动脉不良事件(心肌梗死、急性血运重建、死亡)呈显著正相关。不稳定型心绞痛（UA）病人在没有心肌坏死的证据时，特别在肌酸激酶和肌钙蛋白T阴性时，CRP的增高就更有预测价值。BURKE等［3］在302例猝死病例（144例患心源性猝死，158例非心源性猝死且CRP正常）尸检研究中首次发现CRP增高与猝死有相关性。

　　FERREIROS等［4］研究了194例UA病人入院和出院时CRP水平分别与住院期间和90 d预后之间的关系，对于临床稳定的病人来说，CRP水平持续升高可能提示存在斑块持续不稳定和预后不良，而对于UA病人则提示可能在斑块内还有进行性炎症反应或心肌梗死存在。LUIGI等［5］研究一组UA病人，出院时CRP值升高<30 mg/L的病人中只有15%在1年内因UA复发或新发心肌梗死再入院，而出院时CRP值>30 mg/L的病人有69%再住院，表明升高的CRP与患冠状动脉疾病病人将来发生急性事件有关联。

　　迄今为止，尚无直接证据证明，通过降低CRP可减少未来心血管事件的风险。但有相当数量的研究证实，阿司匹林和他汀类药物可降低CRP，并可降低CRP升高病人的未来冠状动脉事件［6］，明显改善冠心病病人的预后。此外，其他几种药物也表现出降低血清CRP水平的效果，包括贝特类、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、β受体阻滞剂和抗血小板药物，但这些药物的作用还有待大规模的临床研究证实。另外研究证实，戒烟、减肥、适量运动均有降低血CRP水平的作用。

　　2  IL6

　　2.1  IL6的结构与特性

　　IL6的相对分子质量为2.1~2.6万，是由184个氨基酸残基组成的糖蛋白，人IL6基因位于第6号染色体。IL6主要是由活化的单核巨噬细胞分泌的具有多种功能的细胞因子，同时血管内皮细胞也可分泌IL6。

　　IL6受体(IL6R)由两条多肽链组成：a链即IL6Ra特异性配体结合链，相对分子质量为8.0万；b链即信号传导链，为相对分子质量13.0万的糖蛋白GP130。IL6首先与IL6Ra结成IL6IL6Ra复合物，再与GP130结合，形成有信号传导功能的高亲和力复合物，才能完整发挥其功能。

　　2.2  IL6与冠心病

　　IL6在冠心病中的作用有：①趋化、活化中性粒细胞和单核细胞；②促进血管内皮细胞表达黏附分子和其他炎症递质，增强局部的炎症反应；③促进血管内皮细胞释放第Ⅲ凝血因子，启动凝血过程；④诱导肝细胞合成纤维蛋白原、CRP等急性期蛋白，是肝脏释放急性期蛋白的最强刺激因子；⑤干扰脂质代谢和介导细胞凋亡；⑥直接促进骨髓造血，增加血小板数目和活性；⑦IL6可刺激基质降解酶的合成，侵蚀斑块内的基质，从而导致不稳定斑块破裂。

　　有学者提出，IL6为预测急性冠状动脉综合征的早期基础病变及严重并发症的指标，IL6血清浓度越高，其发生严重冠状动脉硬化及再发心绞痛的风险越高［7］。RIDKER等［8］测定14 916名健康中年男子基础血清IL6，随访发现发生心肌梗死者202例，另取年龄及抽烟匹配的202名未发生心血管疾病者为对照组，研究发现，在表面健康但具有远期心肌梗死风险的人群中基础IL6水平显著升高，而且IL6水平和风险度之间的关系并不因校正了两组对象基础总胆固醇、高密度脂蛋白、体质量指数、血压、糖尿病、冠状动脉疾病家族史等因素而发生改变，这种关系在低风险的人群中亦存在。

　　CHOUSSAT等［9］对63例UA、18例非Q波心肌梗死病人分别测定其入院和2 d后血浆IL6水平，结果显示，在入院时IL6高于正常参考值3倍，这说明IL6可能在不稳定性冠状动脉疾病过程中起关键作用。而2 d后仅有36%的病人IL6水平持续升高，且无统计学意义，这种结果可能是由IL6的半衰期短(T1/2<6 h)这一特点所决定，表明IL6在早期参与急性时相反应，对急性冠状动脉综合征的早期诊断也有一定的帮助。

　　KANDA等［10］以ELISA技术测量外周血IL6，发现UA病人血中IL6水平明显比稳定型心绞痛高；而二者可明显高于健康对照组，说明IL6水平与粥样斑块的稳定性有关。LUIGI等［11］也报道入院时基础IL6浓度高且治疗后更高的UA病人，住院期间心血管事件发生率高，说明基础IL6水平以及治疗后变化趋势可估测UA病人预后。

　　CHD的抗细胞因子治疗目前还在摸索阶段，相关研究不多。ONO等［12］发现静脉输注抗MCP1抗体可显著减少再灌注后的心肌梗死范围，说明抗细胞因子治疗有可能缩小梗死面积，为改善心肌梗死病人预后提供了新思路。

　　3  ICAM1

　　3.1  结构与特性

　　ICAM1在静息的白细胞、血管内皮细胞上呈低水平表达，在IFNγ、IL1β、TNFα等炎症因子的作用下，ICAM1在许多类型细胞上的表达可迅速上调。ICAM1的受体为淋巴细胞功能相关抗原1（LFA1，又称CD11a/CD18）和Mac1（又称CD11b/CD18，Mol及CR3），均属于整合素家族。ICAM1/LFA1，ICAM1/Mac1主要介导单核细胞、淋巴细胞及中性粒细胞与内皮细胞黏附，促进炎症细胞聚集。

　　可溶性细胞间黏附分子（sICAM1）是细胞表面的ICAM1经蛋白裂解后脱落下来的可溶性细胞外成分，循环中sICAM1的水平和内皮细胞上的ICAM1的变化是平行的，故检测血清中的sICAM1可作为内皮功能监测的指标。冠心病病人血清sICAM1浓度增高则由血管内皮细胞间黏附分子1表达增高，脱落入血循环所致。

　　3.2  ICAM1参与冠心病的机制

　　在冠心病炎症过程中，白细胞与血管内皮之间的黏附是炎症的起始步骤，这一过程由炎症细胞和血管内皮细胞表面的细胞黏附分子所介导；另外，在细胞黏附分子的介导下，炎症细胞沿血管内皮细胞滚动黏附，渗透到内皮细胞下。白细胞黏附于冠状动脉内皮后，继之激活，变形能力降低，易发生聚集而阻塞微血管，导致微循环障碍；同时黏附于血管内皮细胞表面的白细胞及浸润于心肌组织内的白细胞互相激活，产生和释放氧自由基，血管活性物质如白三烯、血小板激活因子等，引起血管内皮细胞损伤，损伤的内皮释放一系列CK，同时激活的巨噬细胞也释放多种CK，从而使ICAM的表达进一步上调，进而又黏附大量的白细胞，使炎症反应过程形成一个自我增生的恶性循环，如果各种危险因子持续存在会使炎症反应的恶性循环得以加强［13］。同时有实验证明，ICAM介导的白细胞黏附增加还可以促进已形成斑块的不稳定，消弱斑块处的纤维帽，加速斑块裂隙，最终促进斑块破裂，直接破坏心肌组织、加重心肌缺血甚至坏死，从而导致冠心病进展乃至恶化，临床上表现为不稳定型心绞痛和急性心肌梗死的发生［14］。

　　3.3  ICAM1与冠心病

　　研究发现，健康人sICAM1水平较高者亦有较高的心肌梗死发生率，认为ICAM1水平升高可能是冠心病的一项危险因素［15］，也有学者认为它是动脉粥样硬化的独立预测因子［16］。

　　已有实验证明，sICAM1的测定可作为冠心病早期诊断的分子标志［17］，而且有实验证明，外周血sICAM1水平与冠状动脉粥样硬化严重程度呈正相关［18］，检测稳定型、不稳定型心绞痛和急性心肌梗死病人血清sICAM1的变化，显示sICAM1均升高，还发现不稳定型心绞痛和急性心肌梗死病人sICAM1水平高于稳定型心绞痛病人，提示各期内皮细胞、单核细胞或平滑肌细胞被活化，即在动脉粥样斑块内存在炎症反应且程度不同［19］。这可能因为不稳定型心绞痛和急性心肌梗死病人冠状动脉斑块内含较多的单核细胞和淋巴细胞，这些炎症细胞表达丰富的ICAM1。此外，循环中单核细胞的活化也可能是不稳定型心绞痛和急性心肌梗死病人sICAM1水平高于稳定型心绞痛病人的原因之一。在心肌缺血再灌注期，冠状动脉微循环内皮细胞和心肌细胞表达ICAM1，因此，急性心肌梗死病人心肌坏死或再灌注损伤可能会引起sICAM1的释放。

　　为探讨冠心病病人ICAM1水平与再发冠状动脉事件(再发不稳定型心绞痛、非致死性心肌梗死、死于心血管疾病)间相关性，HAIM等［20］对136例冠心病病人进行随访(平均6.2年)发现，ICAM1每增加100 μg/L，发生冠状动脉事件可能性增加11.27%，ICAM1越高，发生冠状动脉事件概率越大。

　　应用单克隆抗体抑制ICAM1的表达，从而抑制ICAM1介导的细胞间黏附作用，成为目前的一个研究热点。OMALLEY等［17］通过对ICAM1的单克隆抗体CL18/6在狗动脉阻断及再灌注的对比研究中发现，该抗体能抑制白细胞表面的ICAM1的表达，从而减弱中性粒细胞的活性，缩小缺血再灌注后坏死心肌的范围，增强冠状动脉血管功能的恢复。另外，BENNET等设计出抗ICAM1的寡核苷酸链，应用它能抑制人内皮细胞上相应黏附分子的表达，并在体外实验中证实其能阻断白细胞与被激活的内皮细胞的黏附，从而发挥抗炎作用［21］。

　　4  展望

　　目前冠心病的临床诊断有多种手段，超声心动图、放射性核素计算机断层摄影、心肌酶谱及冠状动脉造影，但急性冠状动脉综合征的发生往往较快，所以简便易行的客观检测指标和手段如酶联免疫吸附试验等法测定与临床有密切联系的炎症标志物，有望成为冠心病病人早期诊断和病情随访监测的指标。而针对炎症标志物的治疗对于冠心病病人而言，在其疾病发生发展的任一过程中给予有效干预，尤其是病变早期，均能终止和延缓冠心病病情的进一步恶化，从而给冠心病病人在身心上和经济上带来可观的收益。近年来，炎症标志物与CHD的作用虽然取得了一定进展，但还是处于起步阶段，我们今后需要更为广泛和深入地研究其作用机制，为有效地防治CHD提供新的方向。

　　［关键词］  冠状动脉疾病；白细胞介素6；C反应蛋白；细胞黏附分子；

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　　（本文编辑  马伟平）

　　［作者简介］成士清(1980)，男，硕士。

　　［通讯作者］刘成玉（1963），男，教授，硕士生导师。

　　（青岛大学医学院，山东 青岛  266021  血液学教研室；诊断学教研室）