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［关键词］ 肿瘤;药物疗法;止吐治疗;副作用;讲座
恶心呕吐是癌症化疗中最常发生的及最令人痛苦的副作用，其发生率达80%～90%。恶心呕吐能影响癌症病人的生命质量和治疗的顺应性，也能影响其治疗的成功与否，所以有效预防和处理恶心呕吐十分重要。近年来随着抗癌药物的联合应用及剂量加大，化疗所致的恶心呕吐越来越受到人们的重视。
1 恶心呕吐发生机制
①多数化疗药物以其原型或代谢产物形式通过血液和脑脊液刺激第四脑室的化学受体感受区（CTZ）从而引起呕吐中枢（VC）的兴奋，产生恶心呕吐。CTZ中存在多种不同的与恶心呕吐相关的神经受体，主要有多巴胺（D2 ）受体、毒蕈碱型胆碱能（M）受体、5-羟色胺（5-HT3 ）受体、组胺（H1 、H2 ）受体和阿片（O）受体等。当化疗药物或某种方式刺激相应受体，就能激发有关呕吐的生物反应。CTZ位于血-脑脊液屏障外，血供丰富，易受药物刺激。呕吐中枢位于脑干的延脑，并与调节心血管、肺和其他自主神经功能的中枢细胞核团相邻近，因此在发生恶心呕吐的同时，可并发流涎、出汗、面色苍白、心动过缓等症状。②大部分药物通过周围神经，如对胃肠道的刺激反射而引起恶心呕吐。将实验动物雪貂的腹部迷走神经完全切断，内脏神经大部分切除，可明显（但不能完全）控制药物的呕吐反应。③少数药物由感官刺激或神经刺激等通过大脑皮质传导引起呕吐。
2 恶心呕吐的种类
2.1 急性反应 是指化疗后24 h内出现的恶心呕吐。多发生在用药后1～6 h之间，是由抗癌药物直接刺激第四脑室的CTZ或消化道的感受器而产生的。临床上有关止吐剂的研究几乎都是针对这种类型的。
2.2 迟发性反应 是指用药后24 h之后出现的恶心呕吐，可持续5～7 d。大剂量顺铂化疗70%～80%的病人出现迟发性呕吐。其机制不详，且治疗效果亦欠佳。其可能的原因有:①对急性反应控制不当;②化疗药物或其代谢产物在体内残留;③化疗药物对胃肠道的损害过重，导致胃炎或肠炎等;④心理因素和环境变化，等等。迟发性反应对病人生活质量的影响较大，而对迟发性反应的临床研究报道却甚少。
2.3 预期性反应即在化疗开始之前由于恐惧而先期出现的呕吐。与精神因素有密切关系，发生率约24%～65%，是临床上最难控制的一种。发生机制不完全清楚。大多发生在第2、3周期化疗前，是一种条件反射或与精神因素关系极大的化疗反应。可发生在院内，也可发生在院外。其可能相关因素包括:①首次化疗抗呕吐处理是否得当;②首次化疗方案的致吐能力;③以往急性或迟发性反应情况;④接受化疗的次数，一般随着化疗次数的增加而升高;⑤年龄低于50岁;⑥病人的心理状况;⑦周围环境的影响，等等。预防预期性反应的发生最重要策略是重视并有效地控制首次化疗的急性和迟发性反应。另外，癌症病人在化疗期间尚可出现下列非化疗药物所致的恶心呕吐，即所谓化疗无关性呕吐:①其他药物，如抗生素、鸦片制剂、止痛药等;②放疗;③肿瘤转移，如脑转移、肝转移等;④胃肠道疾病，如溃疡病;⑤感染;⑥代谢障碍，如电解质紊乱、尿毒症、高血钙等;⑦内分泌疾患，如ADDISON病;⑧其他。对非化疗药物引起的恶心呕吐，应积极寻找出相应的病因，此比选择止吐剂更重要。
3 影响恶心呕吐的因素
①饮酒史:大量饮酒者，恶心呕吐发生率较高，但较易控制。一项随机研究表明，大量饮酒者93%有化疗反应，不饮酒或少量饮酒者仅61%有化疗反应。②年龄:低龄及高龄者使用多巴胺受体阻滞剂时更易发生锥体外系反应，从而影响止吐效果。③化疗史:既往化疗时有难治性呕吐者，较难控制，属个体差异。同时，随着用药次数增多，恶心呕吐程度亦加重。GRALLA等报道一组病人，接受同样化疗方案及抗呕吐治疗，结果初次化疗的呕吐控制率比曾接受过化疗者高3倍。④性别:女性胃肠道反应发生率明显高于男性，尤其更年期女性。⑤化疗药物剂量:剂量越大，呕吐越重。⑥联合用药:多药联用病人呕吐重于单一用药。⑦用药时机:有报道，夜晚给药较清晨给药反应轻。⑧个体差异、精神及环境因素的影响，其机制尚未明确。⑨药物种类:根据化疗药物引起恶心呕吐程度可分为重、中、轻三类，重度致吐药物（致吐率60%～100%）包括DDP、DTIC、CTX（1.2 g/m2 ）、BCNU、MTX（1.5 g/m2 ）等，中度致吐药物（30%～60%）包括ADM、MMC、Ara-C、ACD、FU等，轻度致吐药物（0～30%）包括VP-16、VCR、VDS、BLM等。
4 常用的止吐药物种类
目前， 根据抗呕吐药物的发展历史和作用机制不同， 可 分为两大类:传统抗呕吐药（非5-HT 3 受体拮抗剂）和5-HT3 受体拮抗剂。
4.1 传统抗呕吐药物
4.1.1多巴胺（DA）受体拮抗剂 如吩噻嗪类（甲哌氯丙嗪）、丁酰苯类（氟哌啶醇）、普鲁卡因酰胺类（甲氧氯普胺）等。在20世纪70年代及80年代，DA受体拮抗剂一直占据着止吐领域的重要地位，尤其是甲氧氯普胺，其小剂量可阻滞D2 受体，大剂量又可阻滞5-HT3 受体，但其对D2 受体的作用比对5-HT3 受体作用强50倍，在很长一段时间内作为控制化疗呕吐的首选药物。但D2 受体阻滞剂最大的副作用是产生锥体外系反应（大剂量发生率达50%）。这是因为当D2 受体阻滞后，中枢内（黑质-纹状体）与多巴胺维持平衡的胆碱能受体作用增强，产生肌张力增强的反应。
4.1.2作用于呕吐中枢的药物 抗组胺类，如苯海拉明和异丙嗪，其受体为组胺H1 受体;甲氰咪呱受体为H2 受体。抗胆碱类如东莨菪碱，作用于M受体。
4.1.3作用于大脑皮质药物 如大麻类（可能作用于O受体或内啡肽受体或抑制前列腺素合成）、苯二氮艹卓类、吩噻嗪类和苯海拉明等，可抑制大脑皮质兴奋性，提高反应阈值。
4.1.4类固醇激素 亦常作为止吐辅助药物，其止吐机制不明，有人推测可能与稳定CTZ受体膜或抑制前列腺素的合成并为前列腺素G2 受体阻滞剂有关。
4.25-HT3 拮抗剂 5-HT3 受体拮抗剂类目前已有近10种药物进入临床研究和使用，分为苯甲酰胺衍生物和非苯甲酰胺衍生物两类。自从1986年人们开始对5-HT3 研究以来，枢复宁是第一种美国FDA（1991年1月）批准的5-HT3 受体拮抗剂，以后陆续出现的进口药物有康泉、呕必停、苏罗同、奈西雅等。国内有恩丹西酮、枢丹、富米汀、安美舒、枢星等相继面市。此类药物的共同特点是其分子结构与5-HT相似，可有效地、高选择性与5-HT3 受体结合，而竞争性抑制5-HT与5-HT3 受体结合，从而阻滞恶心呕吐发生，其对5-HT1 、5-HT2 、5-HT4 受体无影响，对α、β肾上腺素能受体及组胺H1 、H2 受体作用极小，对毒蕈碱胆碱能M受体亦无作用，因此其副作用发生率很低，几乎不能发生锥体外系反应。因5-HT3 受体拮抗剂能抑制小肠和结肠蠕动，故其最大副作用是便秘和腹胀，发生率高达20%～30%，其他副作用有头痛、面潮红、肝功能不良等，均为一过性。
5 恶心呕吐的分度
恶心和呕吐是两个不同的概念，尽管临床实践中为了使用方便常不加区分，其实，恶心是一种紧迫欲吐的主观感受，可独立存在，而呕吐者并不一定就有恶心，并非呕吐越重就恶心越重。故在临床或科研上，恶心和呕吐仍有必要分别予以评价。1971年WHO公布了抗癌药物急性与亚急性反应分度标准，因该标准并未将恶心和呕吐区别对待，亦未将其 程度加以量化，故临床医师使用者甚少。表1为 1990 年欧洲临床肿瘤学术会议推荐的分度标准，已被视为金标准，现在世界各地广泛使用。
6 恶心呕吐的治疗
表1 1990年第五届欧洲临床肿瘤学术会议推荐的标准（略）
大剂量甲氧氯普胺的临床应用、具有不同作用机制的抗呕吐药物的联合应用和新型止吐药物（如5-HT3 受体拮抗剂）的研究开发被认为是20世纪80年代之后抗呕吐治疗领域的三大进展。其中新型止吐药物研究开发在90年代得到突飞猛进的发展，经国内外Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验，5-HT3 受体拮抗剂在止吐领域的地位愈来愈得到重视。目前在临床化疗止吐中5-HT3 受体拮抗剂已成为首选的一线药物。
6.15-HT3 受体拮抗剂的应用 1993年威尔士王子等药学专家们曾在悉尼市4所市级医院的调查中发现，在227例接受恩丹西酮治疗者中有110例（44%）在适应证、用药剂量及时间等方面有不当之外，尤其是用药剂量和期限。其实，直到今天，此类问题仍在各家医院中大范围存在。①各种5-HT3 受体拮抗剂单次剂量的止吐疗效相同，如康泉每支 3 mg 、呕必停每支5 mg、奈西雅每支0.3 mg、恩丹西酮每支8 mg、苏罗同每支10 mg等。而且每一种药物的同等剂量片剂（胶囊剂）和针剂的止吐效果没有差别，其不良反应亦相似。②事实证明，5-HT3 受体拮抗剂优于其他止吐药之处是对急性呕吐的治疗，而对迟发性反应的治疗，和其他止吐药一样，没有优势。③临床研究表明，本品需在化疗开始后30 min内静脉注射，或在化疗前1～2 h口服。④国内外大量临床实践表明，5-HT3 受体拮抗剂联合应用皮质激素类药可明显提高止吐疗效（国外报道提高20%左右）。原因是激素类药物可增强其他止吐剂与相应受体的结合能力，此外，其又能改善病人一般状况并改善食欲。在无激素用药禁忌的情况下，该药可成为止吐治疗的常规用药。⑤Ⅰ期临床试验发现，在0.01～0.48 mg/kg×3次（24 h内）的不同剂量下，恩丹西酮的疗效与剂量虽呈平行关系，但剂量高至0.48 mg/kg时，副作用明显增加。目前认为恩丹西酮的一次最佳用药剂量为 0.15 mg/kg 。实践证明，恩丹西酮的 血浆半衰期（平均 3 h ）与其止吐作用持续时间不一致，每隔 2、4、6、8 h，甚至12 h给药1次的止吐效果是相同的，因此每天一次用药（按最佳剂量0.15 mg/kg用药）已足够。要达到最大的、最持久的止吐效果，不一定要使血药浓度一直维持在高水平（30 mg/L）。过去文献报道恩丹西酮需每天多次（每次8 mg）或一次大剂量（24 mg或32 mg）应用的观点已经废弃。⑥虽然5-HT3 受体拮抗剂的疗效已得到肯定，但仍有9%～30%的病例单用该药不足以完全止吐。临床研究发现这些病例与该药用法、剂量和用药期限等无明显关系，推测这些病例可能还有另外的呕吐机制，如与个体差异或5-HT3 受体阻滞以后，其他受体仍起作用有关。据此，遇到此类病例时，应避免加大该药剂量或将一种5-HT3 受体拮抗剂更换成另一种5-HT3 受体拮抗剂，应考虑多种止吐机制不同的药物联合应用（而非多种不同5-HT3 受体拮抗剂的联合），这既能提高止吐效果，又不增加副作用。
6.2 联合止吐 单一用药控制DDP引起恶心呕吐的有效率，甲氧氯普胺为30%～50%，恩丹西酮为69%～85%。单一用药疗效的有限性及多药联合应用的可行性已由PCRONTKE所论证，他进行神经递质受体结合研究发现，有效的单一止吐药只能阻断与呕吐相关的一、二种受体，没有一种药物能够阻滞多种或全部神经受体。这也正是不同活性机制和毒性的药物联合应用的理论基础。事实上，联合止吐是临床最常用的止吐方法，联合用药原则:①各药作用机制不同;②各药间无重复副作用;③单药有效;④能降低其他药物的副作用。
6.2.1甲氧氯普胺+苯海拉明+地塞米松+地西泮 该联合方案的特点:①价格低廉，适用于经济困难者和基层医疗机构;②用药方便;③药源丰富;④疗效不亚于单用5-HT3 受体拮抗剂，为75%～88%;⑤止吐作用互相协同，而副作用又相互抵消。比如苯海拉明本身是止吐剂，因其作用于H1 和M受体，因而可防治甲氧氯普胺的锥体外系反应。地西泮可对甲氧氯普胺、地塞米松引起的兴奋失眠起到镇静作用，提高化疗的耐受性。用法:可口服、可静脉应用、可肌注。剂量:甲氧氯普胺每次10～20 mg时，一般无效，疗效与血药浓度呈正相关，应1～3 mg/kg，每2～4 h给药1次（甲氧氯普胺半衰期为4 h，有效血药浓度为850 g/L以上）;苯海拉明一般与甲氧氯普胺同步，每次40～60 mg;地塞米松每次 10～ 30 mg，1～2次/天;地西泮每次10～20 mg，1～2次/天。在临床中，止吐药剂量可根据化疗药物剂量及病人反应程度酌情灵活运用。
6.2.25-HT3 受体拮抗剂+甲氧氯普胺+地塞米松 此联合方案已成为首选的止吐方案，其特点:①5-HT3 受体拮抗剂高效低毒，应用简便，且价格越来越低。②疗效比不用5-HT3 受体拮抗剂的联合效果更好，为83%～98%。③适用于急性反应较重且单用5-HT3 受体拮抗剂不能完全控制者。④对迟发性反应者更优。⑤甲氧氯普胺可用多潘立酮或西咪替丁等普通药物替换或与之同用。⑥5-HT3 受体拮抗剂可仅在用化疗药物的当天应用，其他止吐药物在当天或第2天时用。⑦甲氧氯普胺不必用大剂量（1～3 mg/kg），中 小剂量即可，副作用发生率更低、更安全。5-HT3 受体拮抗剂每天单剂量用药一次即可。⑧无锥体外系副作用，其他副作用互相抵消，如5-HT3 受体拮抗剂因抑制肠道蠕动而引起便秘，胃肠动力药可缓解之。
6.3 预期性呕吐的治疗 其发生机制与急性或迟发性反应不同，其处理措施也不一样。传统抗呕吐药及5-HT3 受体拮抗剂一般无效。对这种病人首先应充分了解并确定其呕吐的原因，然后进行对因诊疗，这对控制呕吐有决定性意义。其次，镇静类药物可提前应用。第三，尽量使病人情绪稳定，消除恐惧心理，如让病人倾听轻松、优美的音乐或行自身催眠疗法等转移其注意力，医护人员做到细心护理、同情关怀。第四，尽量避免多个反应较重病人同住一室。
6.4 迟发性反应的治疗 许多化疗药物可引起这种反应，给予DDP 50 mg/d时半数以上病人发生，是一个比较棘手的问题，应重视并及时处理。化疗结束后再继续静脉使用5-HT3 受体拮抗剂既延长了病人住院日期，又提高了医药费用，是不可取的。而口服5-HT3 受体拮抗剂效果不错，可以推广。甲氧氯普胺联合地塞米松也常能获得较好疗效，静脉或口服均可，用药方便，费用极低。2004年美国国家综合癌症网络（NCCN）的专家小组在止吐治疗指南中新增了两种预防呕吐的强效新药aprepitaant（阿瑞吡坦）和palonosetron（帕洛诺司琼）。前者2003年3月获美国FDA批准应用，是脑内NK-1神经受体拮抗剂，后者于2003年7月经美国FDA批准应用，为选择性5-HT3 受体拮抗剂。阿瑞吡坦是新型口服药物，每天1次，连服3 d，控制迟发性呕吐的效果比安慰剂组提高30%;帕洛诺司琼比其他同类药物半衰期更长，受体亲和力更高，给药方法为化疗前单次静脉推注，并且建议在3 d化疗方案开始前使用，可替代以前在化疗过程中每天口服或静脉应用5-HT3 受体拮抗剂的方法，与恩丹西酮相比，迟发性呕吐的控制率要高19%。
7 问题和展望
化疗止吐领域中目前需要研究解决的问题包括:①呕吐机制尚未完全阐明，如预期性、迟发性呕吐的机制与对策等;②现已对中枢神经系统和外周多种因素引起的呕吐反射的神经通路和受体亚型有了深入的了解，但地塞米松、大麻类物质的止吐机制仍不清楚;③联合用药的疗效和意义已经肯定，也是一个方向，但其药物的组合及实施程序各家观点不一;④如何更好地控制迟发性及持续性反应，以及不同用法、不同剂量的对比研究的临床资料还不多;⑤止吐方面的基础研究报道更少;⑥除了药物疗法外，其他如中药贴敷、穴位按压或针刺、物理疗法等缺乏研究。
（本文编辑 马伟平）
（青岛大学医学院附属医院肿瘤治疗研究中心，山东 青岛 266003）