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恶性肿瘤病人血浆血栓调节蛋白及D-二聚体的测定

来源:齐鲁医学杂志
摘要:[摘要]目的探讨急性白血病和恶性实体肿瘤病人不同阶段血浆血栓调节蛋白(TM)、D-二聚体(D-D)变化及其临床意义。方法采用酶联免疫吸附测定(ELISA)方法,检测34例急性白血病和43例恶性实体肿瘤病人不同阶段血浆TM、D-D含量的变化,并以15例健康体检者作为对照。结果急性白血病病人化疗前血浆TM、D-D升高,与对照......

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  [摘要]目的 探讨急性白血病和恶性实体肿瘤病人不同阶段血浆血栓调节蛋白(TM)、D-二聚体(D-D)变化及其临床意义。方法 采用酶联免疫吸附测定(ELISA)方法,检测34例急性白血病和43例恶性实体肿瘤病人不同阶段血浆TM、D-D含量的变化,并以15例健康体检者作为对照。结果 急性白血病病人化疗前血浆TM、D-D升高,与对照组比较差异有显著性( t′=2.039~5.708,P <0.05)。完全缓解后,血浆TM恢复至正常水平,血浆D-D含量较治疗前明显降低( t′=2.035,P <0.05),但仍高于对照组( t=5.681,P <0.001)。恶性实体肿瘤病人术前血浆TM、D-D显著升高,与对照组比较差异有显著性( t′=2.023~2.051,P <0.05);术前转移组二者含量明显高于未转移组( t=2.788、6.168,P <0.01);术后7 d血浆D-D值进一步升高,明显高于术前( t′=2.026,P <0.05),TM降低至正常水平。结论 急性白血病和恶性实体肿瘤病人均存在不同程度的血管内皮细胞损伤及凝血和纤溶系统的激活,血浆TM、D-D含量可作为恶性肿瘤病情进展、疗效观察及预后判定的指标之一。

  [关键词] 肿瘤;血栓调节蛋白;D-二聚体;酶联免疫吸附测定

  THE DETECTION AND ITS CLINICAL SIGNIFICANCE OF PLASMA THROMBOMODULIN AND D-DIMER IN MALIGNANT TU-MORS

  YANG JIE, JIANG CAI-YU, GAO YAN

  (Department of Hematopathy Laboratory, The Affiliated Hospital of Qing- dao University Medical College, Qingdao 266003, China)
 
  [ABSTRACT]ObjectiveTo study the levels of plasma thrombomodulin (TM) and D-dimer (D-D) and their clinical signifi-cance in patients with acute leukemia and malignant solid tumor at different stages. MethodsPlasma TM and D-D were mea- sured in 34 patients with leukemia and 43 with malignant solid tumor at different stages by ELISA, and 15 healthy subjects were served as controls. ResultsCompared with the control group, the plasma TM and D-D elevated in acute leukemia before chemo-therapy ( t′=2.039-5.708,P <0.05); after complete remission, TM returned to normal level, but D-D was still higher than that of the control group ( t′=2.035, P <0.05). In patients with malignant solid tumors, TM and D-D elevated before operation com-pared with the control ( t′=2.023-2.051,P <0.05). The content of TM and D-D was higher in metastatic group than that of non- metastatic ( t=2.788, 6.168; P <0.01). Seven days after operation, TM declined to normal range, but D-D increased and higher than that of before operation ( t′=2.026, P <0.05). ConclusionActivation of coagulation and fibrinolysis and injury of vascu-lar endothelium exist in patients with malignant tumors. The plasma thrombomodulin and D-Dimer can be used as one of the indica-tors for assessment of the development, of therapeutic efficacy, and of the prognosis of the disease.

  [KEY WORDS] neoplasms; thrombomodulin; D-dimer; enzyme-linked immunosorbent assay

  恶性肿瘤病人病情变化与止凝血功能改变的相互联系,近年来已日益受到重视。肿瘤细胞可直接或间接地影响血液凝固,导致血液凝固性增高或降低,而止凝血功能改变也可影响肿瘤细胞的表型和活性,从而使肿瘤细胞在局部增殖、浸润甚至向其他部位转移[1]。本文对急性白血病和恶性实体肿瘤病人血浆血栓调节蛋白(TM)、D-二聚体(D-D)变化进行动态监测,以探讨恶性肿瘤病人病情发展和治疗的不同阶段血凝及纤溶状态变化,现报告如下。

  1 资料与方法

  1.1 研究对象

  1.1.1对照组 选择来我院门诊健康体检者15 例,均无心脑血管疾病及肝肾疾病,其中男9例,女6例;年龄24~71岁,平均50岁。

  1.1.2急性白血病组 急性白血病病人34例,男23例,女11例;年龄18~64岁,平均48岁。其中急性髓细胞白血病(AML)病人24例,包括M28例,M310例,M42例,M54例;急性淋巴细胞性白血病(ALL)病人10例,包括L14例,L24例,L32例。所有病例均按天津会议制定的标准确诊[2]。

  1.1.3恶性实体肿瘤组 恶性实体肿瘤病人43例,男26例,女17例;年龄24~68岁,平均45岁。其中胃癌10例,肝癌12例,肺癌7例,膀胱癌3例,结直肠癌11例;术前有转移的病人18例,无转移病人25例,所有病人均经手术、影像或病理学检查确诊。对其中的37例病人进行了手术治疗,另6例病人已无手术指征。
  
  1.2 主要试剂
 
  TM试剂盒,购自法国DIACLONE公司。D-D检测试剂盒,购自上海太阳生物技术公司。

  1.3 方法

  1.3.1标本采集 白血病病人于化疗前和完全缓解后,恶性实体肿瘤病人于术前和术后7 d,分别采集清晨空腹静脉血1.8 mL,129 mmol/L枸橼酸钠9∶1抗凝,4 ℃下3 000 r/min离心10 min,分离血浆,置-80 ℃冻存待测。

  1.3.2检测方法 TM、D-D检测均采用酶联免疫吸附测定(ELISA)方法,按试剂盒说明书进行操作。
  
  1.3.3统计学处理 所有数据均以 x±s表示,数据间比较采用t 检验和多组秩和检验。

  2 结果

  2.1急性白血病病人治疗前和完全缓解(CR)后血浆TM、D-D含量的比较 急性白血病病人化疗前血浆TM、D-D升高,与对照组比较差异有显著性。CR后,TM降低接近正常水平,与化疗前比较差异有显著性;血浆D-D含量较化疗前降低,但仍高于正常水平,差异均有显著性。见表1。

  2.2 恶性实体肿瘤病人手术前后血浆TM、D-D的改变 术前转移组血浆TM和D-D含量明显高于未转移组,差异有显著性。恶性实体肿瘤病人术前血浆TM、D-D较对照组明显升高,差异有显著性。术后7 d血浆D-D值进一步升高,明显高于术前;而血浆TM含量降低,恢复正常水平,差异均有显著性。见表2、3。

  表1 急性白血病病人治疗前和CR后血浆TM、D-D的改变(略)

  与对照组比较,*t′=2.039~5.708,P <0.05;与治疗前比较,△t′=2.035、2.035,P <0.05

  表2 恶性实体肿瘤病人术前未转移和转移组TM、D-D的改变(略)

  与未转移组比较,*t=2.788、6.168,P <0.01

  表3 恶性实体瘤病人手术前后血浆TM、D-D的改变(略)

  与对照组比较,*t′=2.023~2.051,P <0.05;与术前比较,△t′=2.026 、4.624,P <0.05
  
  3 讨论

  TM是存在于血管内皮细胞表面的跨膜糖蛋白,生理状态下可少量从内皮表面水解脱落,游离于血浆中。当内皮细胞受损时则大量释放入血,是内皮细胞损伤的特异分子标志物之一。已有研究显示,糖尿病、心脑血管疾病、DIC、某些恶性肿瘤等病人血浆TM水平升高,急性白血病常伴有止凝血功能及纤溶活性异常,包括血管内皮细胞损伤,血小板 功能异常,凝血、抗凝及纤溶系统的激活[3~5]。本文 结果显示,急性白血病病人化疗前血浆TM值升高,CR后降低,接近正常水平。其原因可能主要是由白血病细胞浸润血管壁引起。部分白血病细胞产 生的TM释放入血也可能是导致血浆TM升高的原因之一[6]。本文结果显示,CR后血浆TM降低至正常水平,说明白血病发病时的血浆TM升高可能与白血病细胞的高负荷有关。另外,白血病病人多伴有肾功能的损害,肾脏清除功能下降也可导致血浆TM水平的升高[7]。随着外周血白血病细胞的消失,病情的缓解,血管壁损伤和血小板活化程度逐渐减轻,血浆TM逐渐降低。目前,有关血浆TM在恶性实体肿瘤中变化及意义国内罕见报道。本文对43例恶性实体肿瘤病人血浆TM值测定结果表明,恶性实体肿瘤病人术前血浆TM明显升高,转移组明显高于未转移组;手术病人术后7 d血浆TM值恢复至正常水平,说明血浆TM与恶性肿瘤病人的病情进展有关。恶性实体肿瘤病人血浆TM除来自于肿瘤细胞的侵袭导致血管内皮细胞损伤外,也有可能来自于肿瘤病人体内大量的蛋白溶解酶裂解内皮细胞表面的TM,使之脱落释放入血所致。而肿瘤细胞自身所产生的TM释放入血,也可能是肿瘤病人血浆TM水平升高的原因之一[8]。肿瘤病人血浆TM水平升高可能为肿瘤发展的后发事件,检测其水平可判断肿瘤的预后。D-D为纤维蛋白单体经活化的因子Ⅹ Ⅲ交联后,再经纤溶酶水解产生的特异性降解产物,它的升高特异地反映体内纤溶活性增强和凝血酶生成增多,标志着机体凝血和纤溶系统的双重激活,是监测溶栓和鉴别原发与继发性纤溶的有效指标,对血栓形成性疾病有早期快速诊断价值,并可作为pre-DIC的指标之一。出血是血液系统恶性肿瘤的常见临床症状,纤溶系统异常是血液系统恶性疾病病人的一个重要特征。本研究发现,急性白血病病人均有不同程度的D-D水平升高,提示急性白血病病人存在凝血活性增强或继发性纤溶亢进。CR后,D-D水平降低,提示血浆D-D水平反映了病人体内的白血病细胞负荷和病情演变。缓解后血浆D-D水平仍高于正常水平,说明体内仍存在不易觉察的纤溶现象。因此,动态测定急性白血病病人血浆D-D水平变化,有助于白血病病情的判断和疗效观察。D-D作为诊断DIC和新鲜血栓的敏感指标,是惟一直接反映凝血酶和纤溶酶生成的指标,在恶性肿瘤的诊疗中得到广泛应用。本研究发现,恶性实体肿瘤病人术前D-D水平明显升高,其原因可能主要为肿瘤细胞具有较高的纤维蛋白溶解活性,同时肿瘤细胞也分泌大量的纤维蛋白原激活物(主要为尿激酶型),导致局部纤维蛋白的溶解。术前转移组D-D含量明显高于未转移组,说明恶性肿瘤病人随病情的加重更易出现凝血机制紊乱,存在DIC前状态,易发生DIC。肝癌病人血浆D-D升高也与肝脏清除FDP的功能受损有关。术后病人血浆D-D水平进一步升高,提示手术导致纤溶活性增强,这可能 与术后出血有关。因此,在恶性肿瘤的诊治过程中监测血浆D-D含量,有利于了解病人纤溶状态,对DIC和血栓形成等并发症诊断有重要价值,同时对了解病情进展、临床分期和早期DIC防范治疗也有重要价值。

  [参考文献]

  [1] 王 振义,李家增,阮长耿.血栓与止血—— —基础与临床[M]. 第2版. 上海:上海科学技术出版社, 1995:546.

  [2] 张 之南,沈悌.血液病诊断及疗效标准[M]. 第2版. 天津:天津科学技术出版社, 1998:168.

  [3] FUJITA H. Soluble thrombomodulin, a possible predicator of thrombotic crisis in thrombotic disease[J]. Dermatol, 2000,27(9):573.

  [4] KOBAYASHI H, SADAKATA H, SUZUKI K, et al. Thrombomodulin release from umbilical endothelial cells initia-ted by preeclampsia plasma-induced neutrophil activation[J]. Obstet Gynecol, 1998,92(3):425.
 
  [5] 杨 忠思, 管洪在,田玉芹,等. 急性白血病病人血浆TM、PC抗原和DD测定及其临床意义[J].齐鲁医学杂志,2004,19(4):124-126.

  [6] RUSTOM R, LEGGAT T, TOMURA H R, et al. Plasma thrombomodulin in renal disease: effects of renal function and proteinuria[J]. Clin Nephrol, 1998,50(6):337.

  [7] RUSTOM R, LEGGAT H, TOMURA H R, et al. Plasma thrombomodulin in renal disease: effects of renal function and proteinuria[J]. Clin Nephrol, 1998,50(6):337.

  [8] ZHANG Y, WEILER G H, CHEN J, et al. Thrombomodulin modulates growth of tumor cells independent of its anticoagu-lant activity[J]. J Clin Invest, 1998,101(7):1301.

  (本文编辑 黄建乡)

  (青岛大学医学院附属医院血液病研究室,山东 青岛 266003; 青岛市医疗保险管理中心; 平度市妇幼保健院)

作者: 杨颉,江彩玉,高岩 2007-4-26
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