β肾上腺素能受体在心力衰竭中的作用

【关键词】  受体,肾上腺素能;心力衰竭;综述

    心力衰竭（心衰）时，交感神经系统激活，心肌细胞表面β受体的数目和功能下降，引起下游机制发生改变。目前在临床治疗中，β肾上腺素能受体拮抗剂广泛应用于心衰病人，有研究者提出，β肾上腺素能受体拮抗剂可能参与修复或逆转，β肾上腺素能受体的脱敏或下调，但至今还未有足够的证据支持该设想。β肾上腺素能受体在心力衰竭的病理生理过程中发挥重要的作用。首先，心力衰竭病人的交感神经系统明显激活；随之心脏内的β肾上腺素能受体，尤其是β1受体亚型在心衰时发生明显下调；而且残存的受体与激动型G蛋白（Gs）脱耦联，导致其下游G蛋白耦联受体激酶2（GRK2）和（或）GRK5激酶活性明显下降；同时，Gαi亚单位活性表达增加又可以抑制β肾上腺素能信号系统的经典传导通路［1］。

    1  心脏中不同的β肾上腺素能受体

    心肌细胞表面表达3种β肾上腺素能受体，其中β1受体是心肌细胞表面最重要的受体，它对儿茶酚胺的正性肌力作用发挥主要功能；β2受体对心脏功能也存在调节作用，但它主要通过非经典的信号通路来激活下游通路，提示β2与β1受体介导的通路及作用结果存在差异［2］。β1和β2肾上腺素能受体在人类心脏中的比例约为70∶30，它们均具有正性肌力作用。β3肾上腺素能受体则介导负性肌力作用，但其作用尚无定论。这3种受体具有不同的细胞内信号转导机制和功能［3］。β1受体与Gs耦联，通过升高细胞内cAMP水平，进而引起心脏收缩。尽管β1受体是心脏功能最强有力的刺激因素，但其表达水平却非常低，β1受体在心肌细胞表面膜蛋白中的含量仅为50～70 pmol/g［4］。β3受体主要存在于脂肪组织中，在心脏组织中少量表达，其主要通过非经典的Gi/nitricoxide（Gi/NO）通路介导负性肌力作用。小鼠心脏中，过表达的β3受体能够增强心肌收缩力，但使用β1/β2受体基因敲除小鼠证明β3受体对心肌功能只能发挥非常微弱的作用［5］。近年来又发现心肌细胞表面还存在β4受体，使用其特异拮抗剂CGP12177研究显示β4受体也具有正性肌力作用，但通过β1/β2受体敲除小鼠证明β4受体的作用主要通过β1受体介导［6］。

    2  β肾上腺素能受体的信号转导网络

    因为β4受体主要通过β1受体来介导，所以本文主要探讨β1～3的功能。这3种不同亚型受体具有不同的配基；并且它们在细胞中的定位和信号转导通路也存在明显的差别。其原因可能是受体蛋白空间结构的差别造成了它们在亚型特异性方面的差异［7］。

    当配基与β受体结合，进而引起蛋白激酶A(PKA)激活以后，可以将几种对心肌功能非常重要的蛋白磷酸化，如：L型钙离子通道、受磷蛋白（PLB）、肌钙蛋白I、肌质网钙释放通道、肌球蛋白结合蛋白C(MyBPC)和蛋白磷酸化抑制因子1，从而刺激心肌细胞的收缩［8］。从上述通路可以看出，cAMP通路可以同时被β1和β2肾上腺素能受体激活。细胞水平研究结果显示，β2受体亚型对腺苷酸环化酶的活性要强于β1受体亚型，但是体内实验结果却表明β1受体亚型对心肌细胞收缩功能具有更重要作用。造成这种结果存在争议的原因可能为，在细胞水平，β2受体亚型刺激产生的cAMP要多于β1受体亚型。此外，还有其他通路参与影响Gs/AC/PKA通路。

    β1受体相关的通路主要是cAMP/PKA通路，其中首要的环节是PKA介导的磷酸化过程，下面就几种重要的下游蛋白进行介绍。

    2.1  受磷蛋白

    PKA在心肌细胞中的最主要下游蛋白是PLB。PLB是含有52个氨基酸的磷蛋白，通过抑制心肌肌浆网钙泵（SERCA）调控光面内质网对钙离子的摄取［9］。PKA介导的PLB蛋白磷酸化能够解除这种抑制。尽管PLB是PKA主要下游通路，但在心衰发生时，PLB对β1受体功能却不显示明显的影响。有研究表明，PLB基因敲除小鼠能够明显改善严重的心衰，包括β1受体转基因小鼠，说明PKA对PLB的抑制对心脏不存在损害作用；另外，通过基因治疗的方法抑制PLB表达，或者是增强SERCA的活性和表达，可以缓解模型小鼠的心衰症状［10］。但近来临床发现，PLB的突变能够引起严重的心衰，表明PLB对心脏的作用在小鼠和人存在很大的区别［11］。

    2.2  钙调蛋白

    PKA能引起肌质网钙释放通道（RyR）过磷酸化，导致该受体开放度增加，钙离子调控失常，进而引起心衰［12］。PKA介导的L型钙离子通道的磷酸化能引发内质网的钙离子通过RyR释放。基础L型钙离子通道电流在心衰过程中依然能够维持活性，但是单通道记录显示该通道的开放概率显著增加［13］。进一步研究表明，PKA的下游靶蛋白主要是MyBPC和troponin I，这两种蛋白能促进肌球蛋白与肌钙蛋白的结合(MyBPC为主)，并减少肌丝对钙离子的敏感性（troponin I为主）。

    2.3  蛋白磷酸酶和蛋白磷酸化抑制因子1

    近期研究提示，心力衰竭时心肌细胞中磷酸酶调节存在明显改变。心肌细胞内蛋白磷脂酶（PP）活性普遍增高，蛋白磷脂酶抑制因子1（PPI1）可通过PKA磷酸化途径激活PP1，进而放大心肌细胞中β肾上腺素受体信号［14］。心衰时，PPI1的mRNA、蛋白以及磷酸化产物减少，从而导致PP1的抑制作用下降。持续表达高活性的PPI1能够改善衰竭心肌的功能［15］。

    3  心衰时β肾上腺素能受体系统的改变

    心衰时，心肌细胞表面上β1受体亚型表达减少50％左右，并且与疾病的严重程度呈明显的相关性；但是β2受体亚型却不发生明显的改变［16］。现在还没有确切的实验依据能够解释心衰时为什么只有β1受体的表达会发生明显的下调和严重脱敏化现象，而其他肾上腺素能受体亚型却几乎不发生改变。一种可能的解释是，GRK信号通路的表达差异造成了心肌细胞表面不同β受体的表达差异。此外，在心力衰竭过程中，G蛋白中的Gαi表达量增高2倍，尤其是Gαi2，Gi表达和活性的增高能够减少Gs耦联的受体系统，而且其下游的腺苷酸环化酶也发生下调。但是为了满足整体的需要，儿茶酚胺系统的表达水平却在不断上升［17］。这些改变可能是一种有益的保护机制，可以保护心脏免除慢性β受体刺激引起的各种损害，包括心律失常、能量代谢异常、心肌肥厚和凋亡。但是这些改变也有可能引起更加严重的心力衰竭，因为β受体下调能够导致心脏难以发挥正常功能，使病人出现各种各样的心衰表现。正是因为这些原因，在临床治疗中，研究者一直在试图抑制β受体系统活性的同时，恢复心肌细胞表面β受体的敏感性。

    在心衰发展过程中，GRK活性的增高对β受体的脱敏化发挥着重要作用。许多研究表明，在心衰或心肌肥厚时，GRK的活性和GRK2 mRNA的表达明显增高，该现象提示，抑制GRK的活性可以改善心脏功能。但也有研究认为，GRK活性的增高可能是心脏的一种保护性反应［18］。

    4  展望

    综上所述，在心衰时，β肾上腺素能受体表达明显下调，但循环中肾上腺素能活性却明显增高；其可能原因是，心衰时血浆肾上腺素水平升高是为了代偿肾上腺素能受体表达的下降，以维持细胞内相关通路的活性。今后的研究任务主要集中在不同的药物对心肌细胞表面β受体及全身的肾上腺素激素水平发挥何种作用，明确了这个问题，将会有效地指导心衰的治疗。同时，我们也期待有新的药物问世，不仅能够降低血液循环中肾上腺素的水平，降低其对靶器官的损害作用，而且能够恢复心肌细胞表面β肾上腺素能受体的敏感性，维持心肌细胞的正常功能。

【参考文献】
  ［1］ADAMS J W, SAKATA Y, DAVIS M G, et al. Enhanced Gaq signaling: a common pathway mediates cardiac hypertrophy and apoptotic heart failure ［J］. Proc Natl Acad Sci USA, 1998,95(17):1014010145.

［2］AKHTER S A, MILANO C A, SHOTWELL K F, et al. Transgenic mice with cardiac overexpression of 1Badrenergic receptors ［J］. J Biol Chem, 1997,272:2125321259.

［3］AKHTER S A, LUTTRELL L M, ROCKMAN H A, et al. Targeting the receptorGq interface to inhibit in vivo pressure overload myocardial hypertrophy ［J］. Science, 1998,280:574577.

［4］AKHTER S A, ECKHART A D. In vivo inhibition of elevated myocardial adrenergic receptor kinase activity in hybrid transgenic mice restores normal adrenergic signaling and function ［J］. Circulation, 1999,100:648653.

［5］ANKER S D, CHAU T P, PONIKOWSKI P, et al. Hormonal changes and catabolic/anabolic imbalance in chronic heart failure and their importance for cardiac cachexia ［J］. Circulation, 1997,96:526534.

［6］ASAI K, YANG G P, GENG Y J, et al. Adrenergic receptor blockade arrests myocyte damage and preserves cardiac function in the transgenic Gs mouse ［J］. J Clin Invest, 1999,104:551558.

［7］BAKER A J, REDFERN C H, HARWOOD M D, et al. Abnormal contraction caused by expression of Gi coupled receptor in transgenic model of dilated cardiomyopathy ［J］. Am J Physiol, 2001,280:H1653H1659.

［8］沃金善，范洪亮，于宏伟，等． 心肌肌钙蛋白T对梗死后心绞痛病人预后的判断价值［J］. 齐鲁医学杂志, 1999，14（2）：97100.

［9］BRISTOW M R, GINSBURG R, MINOBE W, et al. Decreased catecholamine sensitivity and adrenergic receptor density in failing human hearts［J］. N Engl J Med, 1982,307:205211.

［10］BRISTOW M R, HERSCHBERGER R E. Adrenergic receptor mediated adenylyl cyclase stimulation in nonfailing and failing human ventricular myocardium［J］. Mol Pharmacol, 1989,35:395399.

［11］BRISTOW M R, MINOBE W, RAYNOLDS M V, et al. Reduced receptor messenger RNA abundance in the failing human heart［J］. J Clin Invest, 1993,92:27372745.

［12］CHEIN K R. Stress pathways and heart failure［J］. Cell, 1999,98:555558.

［13］CHOI D J, KOCH W J, HUNTER J J, et al. Mechanism for adrenergic receptor desensitization in cardiac hypertrophy is increased adrenergic receptor kinase［J］. J Biol Chem, 1997,272:1722317229.

［14］CHU G, HAGHIGHI K, KRANIAS E G. From mouse to man: understanding heart failure through genetically altered mouse models［J］. J Card Failure, 2002,8:S432S449.

［15］CLAPHAM D E, NEER E J. G protein beta gamma subunits［J］. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 1997,37:167203.

［16］COHN J N, LEVINE T B, OLIVARI M T, et al. Plasma norepinephrine as a guide to prognosis in patients with chronic congestive heart failure［J］. N Engl J Med, 1984,311:819823.

［17］DORN G W Ⅱ, TEPE N M, LORENZ J N, et al. Low and high adrenergic receptors differentially affect cardiac hypertrophy and function in Gaq overexpressing mice ［J］. Proc Natl Acad Sci USA, 1999,96:64006405.

［18］DU X J, AUTELITANO D J, DILLEY R J, et al. β2 adrenergic receptor overexpression exacerbates development of heart failure after aortic stenosis ［J］. Circulation, 2000,101:7177.

作者单位：（中国医学科学院阜外心血管病医院中德实验室，北京 100037）