肝素预防过敏性紫癜病儿肾损害的效果

【摘要】  目的 观察肝素预防过敏性紫癜性肾炎（HSPN）的临床效果。方法 将186例过敏性紫癜（HSP）病儿随机分为观察组（93例）和对照组（93例）。观察组病儿在初发和每次复发时给予肝素钠125 U/kg加入50 g/L葡萄糖注射液150～250 mL中静脉滴注，每天1次（维持4 h），连续10 d。两组病儿均同时给予相同的基础治疗。随访期间每2周（3个月内）或每4周（3个月以后）检验尿常规1次。结果 两组病例随访时间≥6个月，观察组发生肾炎14例（16.85%），对照组发生肾炎27例（32.93%），观察组肾炎的发生率明显低于对照组（χ2=14.78,P<0.01）；观察组病儿肾炎出现的时间为发病后(95.6 ±59.5)d，对照组为发病后(49.5 ± 41.8)d,两组间差异有极显著性(t=3.49，P<0.01)；观察组在起病3个月内出现肾炎者9例(64.25%),对照组3个月内出现肾炎者23例(85.19%),其中15例病儿是在1个月内出现肾损害的。观察组中HSPN表现为单纯血尿型4例，血尿＋蛋白尿型7例，肾病综合征型3例；对照组单纯血尿型8例，血尿＋蛋白尿型10例，肾病综合征型9例，两组间差异无显著意义。结论 肝素能预防或减少紫癜性肾炎的发生，具有显著的肾保护作用。

【关键词】  紫癜 过敏性 肝素 肾炎 随机对照试验

    CLINICAL  EFFECTS  OF  HEPARIN  IN PREVENTION  OF  HENOCHSCHONLEIN  PURPURA  NEPHRITISLIU BAOHONG, ZHANG QIUYE, XU XIA, et al(Qingdao University Medical College, Qingdao 266003, China) ［ABSTRACT］ObjectiveTo evaluate clinical effect of heparin in the prevention of  HenochSchonlein purpura nephritis (HSPN).MethodsChildren with HenochSchonlein purpura (HSP) were randomly classified into two groups, heparin treated group (n=93) and control group (n=93). In heparin group，heparin sodium  (125 U/kg) in 50 g/L glucose, 150-250 mL, was used at the diagnosis or relapse of HSP. Injection was completed in 4 hours for 10 days. Routine treatments were also offered in both groups. The followup was done every two weeks with the regular urinalysis in the first 3 months, then every 4 weeks after 3 months of the treatment.ResultsAll were followed for at least 6 months. Nephritis was noted in 27 cases in control group （32.93%）, whereas only 14 in the heparin group (16.85%) (χ2=14.78,P<0.01). Nephritis occurred latter in the treatment group (95.6± 59.5 days) than that of the control  (average 49.5±41.8 days,P<0.01). Furthermore, onset of nephritis occurred within 3 months in merely nine patients in the treated group (64.25%); however, as many as 23 patients were noted in control group,  of whom, 15 showed kidney impaired within 1 month. Simple hematuria (n=4),  hematuria and proteinuria (n=7), nephritic syndrome (n=3) were noted in  treated group; in control group, they were eight,10, and nine, respectively. There were no statistic significances between the two groups.ConclusionHeparin could significantly reduce the incidence of HSPN and has obvious kidney protective effect.  

    ［KEY WORDS］purpura, HenochSchoenlein; heparin; nephritis; randomized controlled trials

    过敏性紫癜（HSP）是一种儿科常见的以弥漫性血管炎为特征的变态反应性疾病，以广泛的小血管炎症为病理改变基础，除毛细血管外，也可累及小动脉和小静脉[1]。过敏性紫癜性肾炎或称紫癜性肾炎(HSPN)是HSP的基本症状，据国内报道约25%～60%的病儿病程中有尿检异常，如以肾穿刺活检为准则90%以上有程度不等的肾脏受累。HSPN是影响HSP预后的重要因素，急性期可因急进性肾炎致死，或转入慢性肾衰竭，或发病后缓慢进展至肾功能减退。据分析5%～28%的小儿终末期肾衰竭可能系本病所致，HSPN已成为小儿慢性肾衰竭的主要病因之一[2]。由于迄今HSPN仍无特效治疗，故预防尤为重要。系膜增生为HSPN的基本病理特征，近年来的研究证明肝素可抑制肾小球系膜细胞和内皮细胞增殖，并具有抗炎活性和防止肾小球硬化等作用，从理论上推测肝素在预防HSP肾损害方面可能是有效的药物。本文采用随机对照法，从临床的角度研究了HSP病儿应用肝素预防HSPN发生的效果。

    1  对象和方法

    1.1  对象

    病例入选标准：①入院后开始给予肝素治疗同时隔日3次尿常规检验皆正常者；②连续随访达6个月以上者。 病例排除标准：①开始治疗时已有肾损害临床证据者；②有凝血功能障碍和其他出血性疾病而不适宜用肝素者；③因其他原因未能按研究要求治疗及随访失访者。按上述入选标准和排除标准选择2000年1月～2006年1月期间住院的HSP病儿186例为研究对象，年龄2.5～13.0岁，平均(7.8±3.2)岁。随机分为两组：观察组93例，失访10例，有效病例83例，初发68例，复发15例，治疗前病程(16.5 ±11.8)d,随访时间(8.5±1.3)月；对照组93例，失访11例，有效病例82例，初发64例，复发18例,治疗前病程(17.5±13.1)d,随访时间(8.1±1.4)月。两组病儿的一般资料差异无显著性（P>0.05）。

    1.2  治疗方法

    1.2.1  对照组  ①病因治疗：抗炎、忌食动物蛋白和海产品等；②口服开瑞坦、维生素C和钙剂，静脉滴注甲氰咪胍或口服雷尼替丁；③有明显关节或消化道症状者加用糖皮质激素（强的松或甲基强的松龙）治疗。

    1.2.2  观察组  在对照组基础上将肝素钠125 U/（kg·d）加入50 g/L葡萄糖注射液150～250 mL中静脉滴注（维持4 h），每天1次，连续10 d，若随访过程中有HSP复发时则重复应用肝素，用量及用法同前，连用 7 d。

    1.3  随访和疗效观察

    全部病例皆随访≥6个月，其中105例达9个月（观察组55例，对照组50例）。随访期间每2周（前3个月）或每4周（3个月后）检查尿常规1次，出现异常者即视为有肾脏损害,判断标准参照中华医学会儿科学会肾脏病学组修订诊疗建议[3]，若随访期间尿常规检查始终正常者视为无肾脏损害。

    2  结    果

    2.1  两组HSPN发生率比较

    观察组发生肾炎14例（16.85%）；对照组发生肾炎27例（32.93%），两组肾炎的发生率差异有显著意义（χ2=14.78,P<0.01）。

    2.2  两组HSPN发生时间比较

    观察组病儿并发肾炎为发病后（95.6±59.5）d,在3个月内发生肾损害者9例；对照组病儿出现肾炎为发病后（49.5±41.8）d,在3个月内发生肾炎者23例,其中有15例病儿在1个月内就出现了肾损害。观察组出现肾炎的时间明显迟于对照组（u=8.81,P<0.01）。见表1。 表1  两组病儿肾炎发生时间比较（例）组别n＜1个月1～3个月>3月对照组271584观察组14365

    2.3  两组发生肾损害程度的比较

    观察组15例HSPN病儿中，单纯血尿型4例，血尿+蛋白尿型7例，肾病综合征型4例；对照组27例HSPN中，单纯血尿型8例，血尿+蛋白尿型10例，肾病综合征型9例。两组病儿发生肾损害的程度差异无显著意义（P>0.05）。

    2.4  肝素不良反应观察

    观察组83例病儿应用肝素钠静脉滴注过程中无1例出现出血、过敏及其他不良反应。

    3  讨    论

    HSPN即指HSP肾实质受累，是儿科最常见的血管炎之一。HSPN可发生在HSP病程的任何阶段，但多数发生在HSP起病后的最初2～3个月，其中起病后4周内发生者约占80%～85%[4,5]。本文对照组病儿按临床尿液检查标准HSPN发生率为32.93%，与文献报道基本一致[2,5]。在3个月内发生肾炎者占85%(23/27),其中有55%(15/27)病儿在1个月内出现了肾损害。

    HSPN基本的病理变化是肾小球系膜细胞和基质增生、肾小球基底膜（GBM）阴电荷改变和免疫复合物介导的损伤。轻者可为轻度系膜增生、微小病变、局灶性肾炎，重者为弥漫增殖性肾炎伴新月体形成。国内外大量研究证实肝素能明显抑制肾小球系膜细胞和基质增生[6]，阻止胶原纤维形成，从而改善肾小球的结构和功能，此为肝素防治肾小球疾病的重要机制之一。肝素的另一主要生理功能是构成GBM选择性电荷屏障。有作者发现各种原因引起的肾小球损伤，都存在GBM硫酸类肝素物质丢失，从而引起GBM电荷屏障的改变，造成GBM通透性增加，导致蛋白尿[7]。这种电荷屏障的丢失和破坏是各种肾损害最早出现的改变。同样，系膜区的阴离子位点丢失也将明显影响肾小球系膜的正常功能，引起系膜细胞、内皮细胞和上皮细胞死亡，以及细胞外系膜基质的增生，最终形成局灶节段性硬化（FSGS）。肝素对肾小球疾病防治作用机制之一是补充阴电荷的丢失，保护肾小球的电荷屏障功能[7]。当我们给予带大量阴电荷的肝素时，可使已破坏的毛细血管基底膜阴离子屏障重建，阻断导致肾炎发生的第一个环节。此外，肝素也可直接影响免疫复合物肾炎的发生机制，阻止免疫复合物与肾小球基底膜结合，防止肾小球损伤的继续发展，延迟肾炎的发生[8,9]。

    本研究结果显示，HSP病儿临床上尚未出现肾损害之前，使用肝素治疗，HSPN的发生率明显低于对照组，而且观察组病儿出现肾炎的时间明显迟于对照组，提示肝素的使用可明显降低HSPN发生率，并且能延迟肾炎出现的时间，对HSP有明显的肾保护作用，且安全、经济、使用方便。

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作者单位：青岛大学医学院儿科学教研室，山东 青岛 266003