左旋门冬酰胺酶治疗儿童恶性肿瘤副作用的预防

【摘要】  目的 探讨左旋门冬酰胺酶治疗儿童恶性肿瘤副作用的预防。方法 对55例病儿于左旋门冬酰胺酶治疗前检查血常规、血凝常规、血淀粉酶、尿淀粉酶、血糖、尿糖、心电图及肝肾功能，均正常后给予生理盐水100 mL 加左旋门冬酰胺酶6 000～10 000 U/（m2·d）静脉滴注，隔日1次，共6～10次，密切观察及预防副作用。结果 128例次治疗中出现过敏反应4例次，胃肠道反应11例次，低蛋白血症20例次，血凝异常37例次，无1例急性胰腺炎和糖尿病发生。由于及时观察及正确处理，无1例死亡。结论 积极早期采取干预措施，预防肿瘤化疗副作用，才能保证化疗顺利进行。

【关键词】  左旋门冬酰胺酶；儿童；肿瘤；副作用；护理

　　PREVENTION OF ADVERSE REACTIONS CAUSED BY LASPARAGINASE IN CHILDREN WITH MALIGNANT TUMORS

　　DU QINXIA, SI HUI, HUANG JUAN

　　(Department of Pediatrics, The Affiliated Hospital of Qingdao University Medical College, Qingdao 266003, China); ［ABSTRACT］ Objective To study the prevention of adverse reactions caused by Lasparaginase in children with malignant tumors. Methods Fiftyfive children with malignant tumors were involved in this study. Blood routine, clotting time, blood and urine glucose and amylase, ECG, renal and liver functions were detected with normal results before treatment. Lasparaginase of 6 000-10 000 U/(m2·day) in 100 mL NS, intravenous drip, every other day, for 6-10 doses. The side effects were closely observed. Results In 128 case/times treatments, the side effects showed as follows: allergic response (four patients), gastrointestinal reaction (11), hypoproteinemia (20) and abnormal hemagglutinin (37). No acute pancreatitis or diabetes was noted. No patients died of side effects because of effective nursing and intime management. Conclusion To ensure smooth chemotherapy, an early and active intervention should be taken to avoid any adverse reactions caused by Lasparaginase.

    ［KEY WORDS］ Lasparaginase; Child; Neoplasms; Adverse reactions; Nursing care

    左旋门冬酰胺酶是急性淋巴细胞白血病及非霍奇金淋巴瘤联合化疗的常用药物之一，对肿瘤病儿的长期缓解、防止复发是必不可少的药物。它通过分解细胞内、外门冬酰胺而实现其毒理作用[1]，但门冬酰胺的耗竭可能会使某些代谢旺盛的正常组织细胞受损，导致各种副作用的产生，特别是急性胰腺炎、糖尿病等严重副作用，一旦发生应立即停用左旋门冬酰胺酶[2]。但其停用将会严重影响病儿长期无病生存的远期效果。因此，用药过程中应加强观察和干预，预防及减少副作用的发生，使化疗顺利进行。2005年9月～2007年2月，我科应用左旋门冬酰胺酶治疗小儿急性淋巴细胞白血病及非霍奇金淋巴瘤55例，现报告如下。

　　1  资料与方法

　　1.1  一般资料

    55例病儿（共治疗128例次）纳入研究，其中急性淋巴细胞性白血病37例，非霍奇金淋巴瘤18例，男34例，女21例，年龄2～9岁，平均5.5岁。全部病例均为诱导缓解阶段治疗完全缓解后巩固阶段的病例。

　　1.2  方法

    在急性淋巴细胞性白血病及非霍奇金淋巴瘤化疗过程中，应用左旋门冬酰胺酶的阶段包括诱导缓解早期强化及定期强化治疗，均采用VDLDex方案（即长春新碱、柔红霉素、左旋门冬酰胺酶、地塞米松）治疗，左旋门冬酰胺酶治疗前病儿血常规、血凝常规、血淀粉酶、尿淀粉酶、血糖、尿糖、心电图及肝肾功能需均正常，且无上呼吸道感染、口腔炎症、皮肤黏膜破损、发热、出血等。左旋门冬酰胺酶（日本协和发酵工业株式会社生产）用前先做皮肤过敏试验，阴性者方可使用。先用生理盐水50 mL加地塞米松0.2～0.3 mg/（kg·d）静脉滴注，再用生理盐水100 mL加左旋门冬酰胺酶6 000～10 000 U/（m2·d）静脉滴注，隔日1次，共6～10次[1]。使用精密避光输液器、留置针和PICC导管进行静脉输液，给予低脂低蛋白饮食，密切观察全身情况，定期监测重要脏器功能及有关实验室检查。于左旋门冬酰胺酶治疗前及治疗后5 d分别抽取静脉血，应用血凝分析仪分析测定活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）及纤维蛋白原（FIB），以APTT超过正常值10 s为延长，PT超过正常值3 s为延长，FIB低于正常值低限为降低。同时，观察临床有无出血倾向，有以下一项者为有出血倾向：皮肤有自发出血点或瘀斑；自发的牙龈或鼻腔出血；注射或抽血处出血不止；排除损伤外因素的血尿或便血。若治疗过程中病儿出现副作用等，均给予相应处理。

　　2  结 果

    在本组128例次治疗中，发生过敏反应4例次（3.13%），胃肠道反应11例次（8.59%），低蛋白血症20例次（15.63%），血凝异常37例次（28.91%）；无1例发生糖尿病和胰腺炎。用药后病儿APTT延长37例， PT 延长26例， FIB 下降15例，有出血倾向11例。由于及时观察及正确处理，本组无1例病儿死亡。

　　3  讨论

　　3.1  预防过敏反应

    左旋门冬酰胺酶是酶抑制剂，易引起过敏反应，应用前要做过敏试验。左旋门冬酰胺酶发生过敏反应及严重程度与下列因素有关：①既往有过敏史；②重复使用较首次使用更易发生；③随剂量的增大发生率增加；④单用左旋门冬酰胺酶发生率高，若与泼尼松等合用则降低；⑤剂型[3]。研究表明，半合成的、聚乙二醇左旋门冬酰胺酶这两种剂型副作用及过敏反应较少。 用注射用水溶解后，按照药物说明书，配成（1～10）×106 U/L，本组使用的浓度为2×106 U/L。皮内注射0.1 mL，观察 30 min，确认无异常方可使用，若皮肤有红肿、斑块则为过敏反应。另外，在应用左旋门冬酰胺酶前可先给予地塞米松0.2～0.3 mg/（kg·d ），分3次口服，在用左旋门冬酰胺酶之前30 min，将地塞米松改为一次性静脉用药，给予生理盐水 50 mL加地塞米松0.2～0.3 mg/（kg·d）静脉滴注约30 min。在使用门冬酰胺酶前用地塞米松可以预防及减轻其过敏反应，同时减轻其对血管内壁的刺激[4]。应用本药有时可出现休克、过敏性症状，故应注意观察。若皮试阳性，禁止用药；若用药过程中出现荨麻疹、血管肿胀、寒战、呕吐、呼吸困难、意识不清、痉挛、血压下降等症状时应立即停药并给予适当处置，如吸氧，静脉推注地塞米松、抗组胺制剂，严重者皮下注射肾上腺素等。本组4例出现过敏反应，2例为第2次使用左旋门冬酰胺酶，2 例为第3次使用左旋门冬酰胺酶；3例用后10 min左右即出现全身潮红、眼结合膜充血、口唇紫绀、胸闷憋气、呼吸困难，1例病儿进行皮试时，皮试数秒钟在针眼周围出现蚯蚓样荨麻疹，并逐渐扩散。4例均立即停药，静脉推注地塞米松，30 min后症状消失。

　　3.2  预防急性胰腺炎

    用药过程中严密监护，注意观察病儿有无严重的腹痛、恶心、呕吐，监测血、尿淀粉酶；重视病儿主诉，若出现腹痛、呕吐、淀粉酶增高等症状时，应立即停药做适当处置，如禁饮食、输液，遵医嘱给予止痛剂、胃肠减压等。为防止加重胰腺负担，要求病儿少食多餐，不宜过饱，禁食海产品，低脂低蛋白清淡饮食，从用药开始直至停药1周，然后逐渐少量增加蛋白饮食。使病儿饮食得到合理控制是减少急性胰腺炎发生的关键。邹亚伟等[5]认为，饮食质量的改变，如从低脂饮食恢复到普通饮食，将会促进胰腺分泌，容易诱发急性胰腺炎，因此，在使用左旋门冬酰胺酶期间及停药后一段时间，保持饮食质量的稳定非常重要。所以在应用左旋门冬酰胺酶之前作好相关知识的健康教育，使家长了解左旋门冬酰胺酶、高脂或高蛋白类饮食与急性胰腺炎之间的关系，使他们主动为病儿选择合理的饮食并保证病儿每日营养素和能量需求。由于饮食宣教及时到位，病儿家长掌握了左旋门冬酰胺酶的相关知识，自觉严格控制饮食，本组中无1例急性胰腺炎发生。

　　3.3  预防糖尿病

    用药过程中严密监测血糖和尿糖，重视病儿主诉，若出现口渴、多饮、多尿等糖尿病症状时，应停药做适当处置。如控制饮食，口服降糖药及皮下注射胰岛素等。本组无1例发生糖尿病。

　　3.4  预防胃肠道反应

    本组出现食欲不振、恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应11例次。除清淡饮食、少食多餐外，反应重者，用药前30 min给予恩丹西酮口服，以预防及减轻反应，如果已经出现呕吐症状应给予格瑞同、枢星静脉滴注或甲氧氯普胺肌肉注射。呕吐后协助病儿用温水漱口、及时清除呕吐物，呕吐频繁者，记录呕吐物的性质、量及颜色，以及时补液，维持电解质的平衡。1例病儿出现严重恶心、呕吐，上腹部不适，但多次复查血、尿淀粉酶和腹部 B 超均正常，及时给予H2受体拮抗剂朵颐、硫糖铝、中枢镇吐药、补液等处理逐渐好转，未影响化疗的正常进行。

　　3.5  预防低蛋白血症

    门冬酰胺是合成蛋白质不可缺少的氨基酸，人体的正常细胞能自行合成，而肿瘤细胞由于缺少合成酶而须从细胞外摄取门冬酰胺，因此左旋门冬酰胺酶通过水解门冬酰胺导致蛋白质合成障碍，从而使肿瘤细胞生长繁殖受到抑制，达到治疗目的。虽然人体正常细胞可合成门冬酰胺，但左旋门冬酰胺酶对人体蛋白质的合成仍有一定程度的影响，可导致低蛋白血症[6]。本组出现20例次，其中1例第3次给予左旋门冬酰胺酶治疗时，用药第7天出现眼睑、腹壁及四肢水肿，复查肝功能，总蛋白55.2 g/L，清蛋白34.2 g/L，球蛋白19.8 g/L，即刻输注清蛋白，给予呋塞米静脉推注后，症状逐渐缓解。其他未出现临床症状，给予丙种球蛋白治疗逐渐恢复正常。左旋门冬酰胺酶可以抑制蛋白质的合成而引起低蛋白血症，同时由于饮食上限制了蛋白质的摄入，更加重了低蛋白血症，应密切观察并监测血浆清蛋白的水平，根据具体情况适当增加优质蛋白的摄入。

　　3.6  预防凝血异常

    由于蛋白质合成的抑制作用，应用左旋门冬酰胺酶对凝血抗凝系统中多种因子均有不同程度的影响，可使病儿机体出现凝血倾向或高凝状态、血栓形成。在化疗期间每3～5 d 复查血凝常规，出现血凝异常的病儿，尤其是APTT、PT和FBI均异常的病儿应注意观察皮肤、黏膜有无出血点，静脉穿刺点有无渗血，有无颅内出血的症状。高凝者应注意观察有无头痛、躯体疼痛、肢体活动情况，防止血栓形成[7]。本组37例次血凝异常的病儿中早期先是APTT的延长，逐渐出现PT延长及FIB的降低。有8例出现静脉穿刺部位渗血，1例鼻腔自发出血，1例牙龈渗血，均采取局部压迫止血后给予维生素K1、新鲜血浆治疗后好转；1 例出现颅内出血并DIC，给予维生素K1、甲强龙、新鲜血浆、甲氰咪胍、甘露醇、肝素等抢救治疗护理后好转。

【参考文献】
  　　[1]王慕逖. 儿科学[M]. 第5版. 北京：人民卫生出版社, 2001：385.

　　[2]石慧文,吴敏媛,金陵,等. 左旋门冬酰胺酶诱发儿童急性胰腺炎 19 例分析[J]. 中华儿科杂志， 2002，40（11）：695698.

　　[3]卢愿,孙立荣,吕淑华,等. 左旋门冬酰胺酶的副作用及处理[J]. 中国小儿血液， 2004，9（1）： 26.

　　[4]张芳,崔兴美. 化疗药物常见的毒性反应和护理措施[J]. 山东医药， 2004，12（35）：67.

　　[5]邹亚伟,吴梓梁,叶铁真,等. 对左旋门冬酰胺酶引起急性胰腺炎的一点看法[J]. 中华儿科杂志， 1999，37（12）：726.

　　[6]许颖颖,张春红,李文峰. 左旋门冬酰胺酶引起纤维蛋白原降低9例[J]. 药物流行病学， 2005，3（14）：186.

　　[7]陈华丽,李燕,叶小英,等. 左旋门冬酰胺酶治疗儿童恶性肿瘤副反应的观察[J]. 护理研究， 2004，2（18）：246.

作者单位：青岛大学医学院附属医院小儿内科，山东 青岛 266003