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【关键词】 注射填充材料；治疗应用；综述
1 注射填充材料历史沿革
多年来，各国学者对注射填充材料及临床应用进行了各方面的研究，取得了多项可喜的进展。但随着非生物材料学和组织工程学的发展，人们对注射材料的性能和质量提出了更高的要求，以求在注入宿主体内后具有适当的生物力学和生物学特征，并在此基础上具有组织生长诱导作用或组织自身塑形作用[1]。虽然这方面的研究刚刚起步，但越来越多的注射填充材料已广泛应用于整形外科、美容外科及美容皮肤科等领域，以求通过注射的方法矫正人体外形缺陷及畸形，满足人们美的需求。
1899年，液体石蜡作为填充剂首次用于临床，曾一度被广泛应用，但随着时间的推移，发现其易出现炎症反应及少数全身中毒反应、延迟异物反应等严重的并发症及毒性而停止使用。20世纪30年代，凡士林油用于临床，也因注射后有瘤样赘生物增生而被弃用。50年代至70年代初，液体硅胶注入填充技术，曾在欧美等地及国内广泛应用。然而，由于其内固化不全的硅油可向四周组织渗透扩散引起不同程度的炎症反应、肉芽肿、组织坏死等并发症，目前国内已不再使用，世界各地也都禁止了该材料在医疗领域的应用。近年来，随着其他相关学科的快速发展，新兴的注射填充材料不断涌现，1975年，可注射胶原移植物由美国加利福尼亚Palo Alto公司首先研究开发。1981年，美国食品药物管理局（AFDA）正式批准该材料可以应用于临床[2]，1986年，ILLOUS[3]和CHAJCHIR等[4]用注射的方法成功地将脂肪颗粒注入软组织凹陷，引起了广泛注意，但作为最早在临床上使用的自体组织，由于其生存量的不稳定性，临床效果的不确定性使其作用受到一定限制。另外，其他填充材料，如羟基磷灰石、纤维蛋白、真皮微粒、软骨细胞等也都不同程度应用于临床[5]。1994年聚丙烯酰胺凝胶（又称英捷法勒）在乌克兰问世。1997年该材料通过国家医药管理局正式引进我国并应用于临床。
2 注射填充材料的性质及临床应用
2.1 脂肪
脂肪组织游离移植作为自体填充材料在乳房成形、治疗外伤后的组织缺损及矫正软组织塌陷畸形等方面取得了一定的效果。但大块的脂肪游离组织移植后，由于吸收严重，对感染的抵抗力较低，有时由于中心缺血，往往出现脂肪细胞变性、液化或形成无菌性液化坏死，引起纤维囊性化和假性囊肿。经长期观察疗效并不十分满意。
20世纪80年代，人们对采用颗粒状脂肪组织注射移植予以肯定。技术上采用大口径针头注射器抽吸脂肪，无损伤去除脂肪细胞中混杂的血凝块。为了促进移植脂肪的生存，人们采用各种技术对其进行处理[1]，如胰岛素处理、离心处理、林格液冲洗及无氧保存、冷冻处理，但目前均缺乏确切的科学依据。有研究表明，抽吸脂肪细胞破碎明显，正常细胞仅占10%左右。移植后6～9个月大都发生纤维化，仅有少量生存[6]。充填的脂肪细胞在9个月后只能维持31.6%的体积。抽吸的机械损伤是导致移植细胞量下降的重要因素[7]。有学者建议采用游离脂肪珠技术，其损伤程度低于抽吸法，吸收量在50%左右，比颗粒脂肪细胞移植存活量大。手术中为了避免由于脂肪细胞变性、液化而造成的体积减少，移植的脂肪颗粒应矫枉过正[8]。临床用于外伤后的组织缺损及矫正软组织塌陷畸形、皱纹。较少用于隆乳术中，手术时每次注入量不宜过大。
2.2 胶原蛋白
胶原是由特异性动物细胞合成的一种高分子蛋白质，广泛存在于所有哺乳动物的皮肤、骨骼、肌腱和韧带中，是动物的主要结缔组织蛋白，是从这些组织中提取出来的一种天然生物材料，可以是同种的或异种的。目前，用于临床的胶原注射剂有两种。一种是高度纯化的牛胶原，另一种是高度纯化的人体胶原。国内临床常用的医用美容胶原注射剂是由高度纯化的人体胶原蛋白制成的，呈膏状，含利多卡因及磷酸生理盐水缓冲液，无菌无毒。
胶原蛋白临床主要用于颜面软组织凹陷、皮肤静态皱纹及组织轮廓的改善，包括痤疮等引起的凹陷性瘢痕、创伤感染、先天性因素引起的软组织萎缩等。尤其适合面部柔软的、伸展性良好、边缘平滑的皮损及静态皱纹，如额部、眉间、眼角、鼻唇沟、颌唇沟等的衰老性皱纹。对口周皱纹、过深的皱纹及高龄病人的鼻唇沟、颏唇沟皱纹效果不佳。
目前，胶原注射后的吸收、重复注射的过敏反应和胶原体形成与自身免疫性疾病的关系是注射胶原的主要问题[9]。近年来研究证明，胶原注射后有引起免疫和排斥的可能以及被吞噬细胞吞噬而减少，主要表现为局部持续性红斑[10]。由于注射胶原的吸收率无法预测，故除在注射时需要行过量矫正外，尚需行多次重复治疗，但疗效也难以持久，为防止过敏反应，胶原注射前可先行皮试。过敏体质者及使用免疫抑制剂者、自身免疫性疾病及结缔组织病者、利多卡因过敏者、妊娠期及经期妇女、婴幼儿病人禁用。
2.3 透明质酸
透明质酸凝胶临床应用已有20余年的历史，是由透明质酸的衍生物所构成。可分为Hylaform黏弹性凝胶和Restylane凝胶。透明质酸属于多糖类，它在细胞基质中起稳定细胞外基质完整的作用，无毒性，无炎症反应，主要用于软组织增大。其中Restylane是细胞对糖发酵后产生的另一种透明质酸制剂，它不含利多卡因，有较大的吸水性，因此注入后作用较持久，每次注入3～4 mL，可维持6～12个月，用于鼻唇沟处或者作隆唇用。有研究报告一组158例用Restylane行除皱和隆唇者，满意率70%～80%，注射8个月后，仍有30%～40%的满意率。并发症有青肿、水肿、红斑等，有16例发生间歇性肿胀[11]。ANDRE[12]1997 ～2001年间对4 320例欧洲病人进行了调查，了解注射透明质酸后副作用的发生情况。结果发生过敏者34例，其中速发型过敏反应16例，迟发型过敏反应18例；全球性敏感性风险是0.8%；50%的过敏反应在3周内消退，共发现4例脓肿，未发现细菌感染，也无系统反应的发生。他认为透明质酸是一种非常有用和安全的填充材料，应用前似乎皮肤测试是不必要的。
2.4 纤维蛋白
美国Mentor公司生产了一种名为Fibrel的以可吸收血浆、明胶基质和氨基己酸为主的复合注射材料[13]。其明胶颗粒作为血浆中纤维蛋白吸收的基质，被成纤维细胞浸润成为形成胶原蛋白的支架。材料中的氨基己酸可以稳定凝血块并具有抗纤溶作用。临床多行多点皮内注射，可用于矫治细小皱纹、皮肤凹陷性瘢痕，有效纠正皮肤凹陷。
2.5 聚丙烯酰胺
亲水性聚丙烯酰胺凝胶（HPAMG）为均质、胶状物质，由聚丙烯酰胺聚合体与水组成，成品为分支交联网状结构的丙烯酰胺多聚体，每个单体都含有不同的功能基团（CNH2、CONH2等），由于丙烯酰胺凝胶分子中含有大量的水分子，可以阻止其过度膨胀，注射后可长久地维持其在局部的形状。PAMHG欧共体认为该材料是有前途的组织代用品，初步证明可作为组织工程研究的细胞外基质的支架[14]。经国家医药管理局医用高分子产品检测中心监测为无毒原、无过敏原、无致癌性、有良好的组织相容性、性质较稳定的软组织填充凝胶。临床应用范围广，适用于进行软组织填充、面部软组织缺陷、面部皱纹、隆乳、单侧面部萎缩等，尤其适用于隆乳术。但该材料在临床应用中也产生了诸如血肿、硬结、感染等并发症，且难以将其从人体正常组织中完全清除，可发生严重的炎性反应[15]。有报道注射3年后乳房发生严重血肿[16]。俄罗斯保健部审定的聚丙烯酰胺凝胶使用说明书中强调如下禁忌证：①严禁注入任何腺组织内，因为易引起腺组织萎缩，导致机体功能紊乱；②严禁在血管瘤、血液、肢端静脉曲张处注射；③糖尿病病人慎用；④下肢远端血液循环异常时，严禁用此材料矫正下肢远端外形；⑤支气管炎、哮喘、肺结核等疾病的活动期。虽然聚丙烯酰胺凝胶经临床前期试验证明有良好的组织相容性[17]，但远期效果特别是能否会发生迟发的排异反应还有待于进一步观察。
2.6 同种真皮粉末
同种真皮粉末是用人体同种皮肤去除抗原后用急速冷冻干燥的方法制造出的粉末，减少了组织排斥反应和过敏反应。因为这种真皮维持了真皮层二次元结构。因此，在没有免疫学反应的情况下再生成纤维芽细胞、神经血管以及必需的基本框架，对于美容及再生方面起到了治疗恢复损坏的软组织的功能，临床适用于：①痤疮等引起的凹陷性瘢痕；②丰满唇部；③去皱尤其适合鼻唇沟及面部较深的皱纹；④使用在能代用病人本人皮肤的所有部位。
虽然注射填充材料在临床应用中具有使用方便、操作简单、创伤小、恢复快、术后不留痕迹、美容效果立竿见影等优点，但在临床常用的注射填充材料中，不论是自体或异体，活性或非活性，天然或化学合成的，都有一定的优缺点及适应证，临床医生应根据具体情况酌情选用。对某些注射填充材料的使用目前还缺乏远期效果评价，尚需进行更广泛的研究和资料收集，才能对其临床应用下最终结论。
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作者单位：青岛市市立医院皮肤科，山东 青岛 266011