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【摘要】 目的 研究胰岛素强化治疗对胃癌手术病人白细胞介素6(IL6)、肿瘤坏死因子α(TNFα)及C反应蛋白(CRP)水平的影响,探讨其可能的抗炎机制。方法 46例胃癌手术病人随机分为胰岛素强化治疗组(n=23, 血糖控制在4.4~6.1 mmoL/L)和常规治疗组(n=23,血糖控制在10.0~11.1 mmoL/L),动态监测围手术期空腹血糖(FBG)、空腹胰岛素定量(FINS)、IL6、TNFα及CRP水平,并根据稳态模式评估法(HOMA)计算胰岛素抵抗指数(HOMAIR),并对其与TNFα、IL6相关性进行分析。结果 两组病人均无低糖血症发生,TNFα、IL6与HOMAIR存在显著正相关(r=0.333~0.480,P<0.05);强化治疗组术后1、3 d血清lnHOMAIR、IL6、TNFα明显低于常规治疗组(t=2.069~3.098,P<0.05),术后1、3、7 d 的CRP明显低于常规治疗组(t=2.482~3.131,P<0.05)。结论 TNFα、IL6与外科胰岛素抵抗相关,胰岛素强化治疗可以拮抗术后机体的高炎状态,抗炎效应可能是胰岛素强化治疗改善病人预后的重要机制之一。
【关键词】 消化系统外科手术;胰岛素;肿瘤坏死因子α;白细胞介素6;C反应蛋白质
[基金项目]山东省卫生科技发展项目(2005HZ024)
EFFECT OF INTENSIVE INSULIN THERAPY ON SERUM IL6 AND TNFα AND CRP LEVELS IN PATIENTS UNDERGOING SURGERY FOR GASTRIC CARCINOMA
CAO SHOUGEN, ZHOU YANBING, CHEN DONG, et al
(Department of General Surgery, The Affiliated Hospital of Qingdao University Medical College,Qingdao 266003, China);
[ABSTRACT] Objective To investigate the influence of intensive insulin therapy on serum levels of tumor necrosis factorα(TNFα), interleukin6 (IL6) and Creactive protein (CRP), and to explore its underlying antiinflammatory mechanism. MethodsFortysix patients were evenly divided into two groups in random: intensive group (blood glucose 4.4-6.1 mmoL/L) and conventional group (blood glucose 10.0-11.1 mmoL/L). Fasting blood glucose, fasting insulin, TNFα, IL6 and CRP in all patients were detected dynamically during perioperative period.Insulin resistance index (HOMAIR) were calculated using Hemeostasis Model Assessment (HOMA). The correlations between insulin resistance and IL6,TNFα were analyzed. Results Hypoglycemia did not happen in patients of both groups. HOMAIR was positively correlated with TNFα and IL6 (r=0.333-0.480,P<0.05). On the first and third day,after surgery, HOMAIR and serum levels of IL6 and TNFα (t=2.069-3.098,P<0.05), and on the first,third and seventh day after surgery, CRP in patients in intensive group were significantly lower than that in patients in conventional group (t=2.482-3.131,P<0.05). Conclusion The cytokines TNFα and IL6 are related to surgeryinduced insulin resistance.The underlying antiinflammatory actions of insulin might contribute to the improved outcomes of postoperative patients.
[KEY WORDS] Surgical procedures, operative; Insulin; Tumor necrosis factoralpha; Interleukin6; Creactive protein
术后胰岛素抵抗被证实是影响严重创伤病人预后的一个独立因素[1],因此加强术后胰岛素抵抗的治疗受到越来越多外科医生的重视。本研究旨在对行胃癌根治术后病人给予胰岛素强化治疗,观察围术期胰岛素敏感性变化及其与白细胞介素6(IL6)、肿瘤坏死因子α(TNFα)的相关性,观察胰岛素强化治疗对IL6、TNFα及C反应蛋白质(CRP)的影响,探讨其可能的抗炎机制。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取我科2007年4~10月诊断明确的胃癌病人46例,随机分为胰岛素常规治疗组(n=23,常规组)和强化治疗组(n=23,强化组), 常规组和强化组的一般情况包括性别、平均年龄、平均体质量指数(BMI)、手术方式及麻醉方式差异均无统计学意义(P>0.05),两组在统计学上有可比性,见表1。排除标准:原发性糖尿病及糖耐量异常、原发性肝肾疾病、原发性心肺脑疾病、严重肥胖BMI>30 kg/m2或严重营养不良BMI<15 kg/m2、肿瘤晚期、其他代谢性疾病或内分泌系统疾病(甲状腺功能亢进症、甲状腺功能减退等)。入组前取得病人或家属的知情同意,并经过医院伦理委员会的批准。
1.2 监测指标和方法
所有病人均给予相同的术前常规准备,由同一医师手术,均为限期根治手术,围手术期均未给予血液制品及肠内、外营养支持治疗。分别于术前、术后1、3、7 d,在停止输注葡萄糖和胰岛素6 h后抽取外周静脉血,动态监测空腹血糖(FBG)、空腹胰岛素定量(FINS)、IL6、TNFα、CRP,并根据稳态模式评估法(HOMA)计算胰岛素抵抗指数HOMAIR:HOMAIR=FBG(mmol/L)×FINS(μU/mL)/22.5。评价胰岛素敏感性指标取lnHOMAIR[2]。胰岛素采用Elecsys全自动电化学发光免疫分析仪检测(德国罗氏公司的胰岛素反应试剂盒),血清IL6、 TNFα采用放射免疫分析法测定(试剂购于北京北方生物技术研究所)。两组病人均采用微量注射泵输入胰岛素(胰岛素50 U加入9 g/L氯化钠注射液50 mL)中控制血糖,根据VAN DEN BERGHE胰岛素强化治疗方案[3],由强化治疗小组监测血糖和调整胰岛素剂量,强化组病人血糖控制在4.4~6.1 mmol/L,常规组病人的血糖控制在10.0~11.1 mmol/L。两组术后除血糖控制水平不同外,余治疗方案相同。
2 结果
2.1 胃癌手术病人不同时间段lnHOMAIR与IL6、TNFα的相关性
术前、术后1、3、7 d的lnHOMAIR与相应时间段IL6呈正相关(r=0.368~0.480,P<0.05);术前、术后1、3、7 d的lnHOMAIR与相应时间段TNFα呈正相关(r=0.333~0.472,P<0.05)。
2.2 胰岛素强化治疗对病人lnHOMAIR、IL6、TNFα与CRP影响
术前、术后7 d两组病人lnHOMAIR、IL6、TNFα之间无统计学差异(P>0.05),术后1 d、术后3 d强化组病人lnHOMAIR、IL6、TNFα均低于常规组,差异有统计学意义(t=2.069~3.098,P<0.05);术后1、3、7 d强化组CRP低于常规组,差异有统计学意义(t=2.482~3.131,P<0.05),而术前无统计学差异(P>0.05)。见表2。
表1 两组病人一般情况的比较(略)
表2 两组病人不同时间段lnHOMAIR、IL6、TNFα、CRP的比较(略)
3 讨论
手术在切除病灶治疗疾病的同时,对机体也是一种创伤打击,加之应激,麻醉、失血等刺激,外科术后往往出现胰岛素抵抗(IR)。IR的程度与持续时间与麻醉方式、手术时间、手术强度以及术后疼痛等有关。本研究中两组入选病人均由同一手术医师行根治手术且排除了BMI、手术方式以及麻醉方式等差异影响,从而更好地观察胰岛素强化治疗对胰岛素敏感性和IL6、TNFα及CRP等的影响。
手术后IR的细胞和分子生物学机制目前仍不是十分清楚。一般认为可能与胰岛素受体前受体水平、受体后信号转导、葡萄糖转运、细胞内代谢紊乱及细胞因子,如IL1、IL6、TNFα等因素有关[4]。IL1、IL6及TNFα是机体创伤急性期产生的主要细胞因子,一方面参与肝细胞合成急性反应蛋白(主要为CRP),同时对外科胰岛素抵抗的发生起着十分重要的作用。TNFα能通过抑制胰岛素介导的胰岛素受体的自身磷酸化,抑制IRS1的磷酸化,从而抑制胰岛素受体的自激酶和外激酶。IL6的主要作用是抑制IRS1的酪氨酸磷酸化,减弱生理浓度胰岛素引起的PI3K的p85亚基与IRS1的连接。本研究结果表明,胃癌术后早期IL6及TNFα较术前有不同程度的增高;lnHOMAIR与IL6、TNFα呈显著正相关,从而提示IL6和TNFα水平升高在手术创伤病人IR中可能发挥重要作用。
长期以来普遍认为,术后将血糖控制在正常稍高水平(10.0~11.1 mmol/L)能保证红细胞、脑细胞等重要组织的能量供应,利于机体的恢复。有研究发现,IR可能是脑梗死发病的独立危险因素[5]。2001年,VANDEN BERGHE 等[6]把1 548例SICU病人随机分为两组,发现胰岛素强化治疗组(血糖控制在4.4~6.1 mmol/L)较常规治疗组(血糖控制在10.0~11.1 mmol/L)明显降低外科危重病人并发症发生率和死亡率。THORELL等[7]研究认为,胰岛素强化治疗可以通过减少内生糖的产生,维持正常血糖水平,改善严重创伤病人的预后。胰岛素强化治疗的机制并不完全明确。本研究强化治疗组术后1、3 d的血清IL6、TNFα以及术后1、3、7 d的CRP水平较常规组明显降低,提示胰岛素强化治疗在降低血糖的同时还可能存在抗炎效应。
因此,胃癌根治术后,给予胰岛素强化治疗严格控制血糖,避免IL6、TNFα等的过度表达,拮抗高炎症状态,可能是促进病人恢复的一重要机制。
【参考文献】
[1]THORELL A, NYGREN J, LJUNGQVIST O. Insulin resistance: a marker of surgical stress[J]. Curr Opin Clin Nutr Metab Care, 1999,2:6978.
[2]MATHER K J, HUNT A E, STEINBERG H O, et al. Repeatability characteristics of simple indices of insulin resistance: implications for research applications[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2001,86(11):54575464.
[3]胡兴国,张云翔,曾因明. 危重病人应激性高血糖的研究进展[J]. 国外医学:麻醉学与复苏分册, 2005,26(3):140143.
[4]ROBINSON L E, VAN SOEREN M H. Insulin resistance and hyperglycemia in critical illness: role of insulin in glycemic control[J]. AACN Clin Issuse, 2004,15(1):4562.
[5]丁建琦. 脑梗死病人胰岛素抵抗与血脂含量的关系[J]. 青岛大学医学院学报, 2003,39(4):389391.
[6]VANDEN BERGHE G, WOUTERS P, WEEKERS F, et al. Intensive insulin therapy in critically ill patients[J]. N Engl J Med, 2001,345:13591367.
[7]THORELL A, ROOYACKERS O, MYRENFORS P, et al. Intensive insulin treatment in critically ill trauma patients normalizes glucose by reducing endogenous glucose production[J]. J Clin Endocrino Metab, 2004,89(11):53825386.
作者单位:青岛大学医学院附属医院普外科,山东 青岛 266003