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首页医源资料库在线期刊齐鲁医学杂志2008年第23卷第3期

子宫内膜癌组织中VEGF与突变型p53基因表达的关系

来源:《齐鲁医学杂志》
摘要:【摘要】目的了解子宫内膜癌组织中血管内皮生长因子(VEGF)与突变型抑癌基因p53的表达情况,以探讨其在子宫内膜癌发生及转移中的作用。方法应用免疫组化PV法检测45例子宫内膜癌及10例正常子宫内膜组织中VEGF和突变型p53基因的表达及其相关性,分析其与各临床病理参数之间的关系。结果子宫内膜癌组织中VEGF及......

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【摘要】  目的 了解子宫内膜癌组织中血管内皮生长因子(VEGF)与突变型抑癌基因p53的表达情况,以探讨其在子宫内膜癌发生及转移中的作用。方法 应用免疫组化PV法检测45例子宫内膜癌及10例正常子宫内膜组织中VEGF和突变型p53基因的表达及其相关性,分析其与各临床病理参数之间的关系。结果 子宫内膜癌组织中VEGF及突变型 P53蛋白表达阳性率均高于正常子宫内膜,两者呈显著正相关(r=0.585,P<0.01);两者表达均与临床分期、组织分化程度、淋巴结转移有关(χ2=4.148~11.383,P<0.05),VEGF表达与肌层浸润深度无明显相关性(χ2=0.220,P>0.05),而突变型p53基因表达则与肌层浸润深度有关(χ2=5.494,P<0.05)。结论VEGF和突变型p53基因在子宫内膜癌的发生、侵袭、转移和预后过程中可能起着十分重要的作用。

【关键词】  子宫内膜肿瘤 血管内皮生长因子 基因 p53

  CORRELATION OF THE EXPRESSIONS OF VEGF AND MUTANT p53 IN ENDOMETRIAL CARCINOMA AND THE CLINICAL SIGNIFICANCE

  WANG HONGRUI, MA DEHUA, ZHAO SHUPING

  Department of Obstetrics and Gynecology, The Affiliated Hospital of Qingdao University Medical College, Qingdao 266003, China

  [ABSTRACT] Objective To observe the expressions of vascular endothelial growth factor (VEGF) and mutant tumor suppressor gene p53 in endometrial carcinoma,and their corelations with the metastasis of endometrial carcinoma. Methods Expressions of VEGF and p53 were examined in 45 cases of endometrial carcinoma and 10 cases of normal endometrium by immunohistochemical method. Results Expressions of mutant p53 and  VEGF were significantly increased in endometrial carcinoma than in normal endometrium, and Mutant p53 was positively correlated with VEGF (r=0.585,P<0.01). The positive expression rates of p53 and VEGF were closely related to clinical stage, histological grade and lymphonode metastasis (χ2=4.148-11.383,P<0.05). The positive expression rate of VEGF was not correlated with the depth of infiltrating muscular layer (χ2=0.220,P>0.05), while that of mutant p53 was closely correlated with it (χ2=5.494,P<0.05). Conclusion VEGF and mutant p53 may play an important role in pathogenesis,metastasis and prognosis of endometrial carcinoma.

    [KEY WORDS] Endometrial neoplasmas; Vascular endothelial growth factor; Genes, p53 

    子宫内膜癌是女性生殖道常见的三大恶性肿瘤之一,占女性生殖道恶性肿瘤的20%~30%,发病率呈明显增高和低龄化趋势[1],严重影响妇女的身心健康。 血管生成是肿瘤生长和转移的关键步骤,血管内皮生长因子(VEGF)是一重要的促血管生长因子,在实体瘤的血管形成中起重要作用。p53基因可通过调控VEGF表达而调节肿瘤血管生成。本研究采用免疫组化PV法检测子宫内膜癌组织中VEGF和突变型P53蛋白的表达及其相关性,以探讨子宫内膜癌可能的发病机制,为子宫内膜癌的治疗提供重要理论依据。

  1  材料与方法

  1.1  标本及其来源

    选取青岛大学医学院附属医院2003年6月~2007年6月手术切除的子宫内膜癌石蜡包埋组织45例,病人年龄39~80岁,平均59岁。按FIGO(2000年)子宫内膜癌分期,Ⅰ期23例,Ⅱ期10例,Ⅲ期10例,Ⅳ期2例。组织学分级:高分化腺癌(G1)23例,中分化腺癌(G2)14例,低分化癌(G3)8例。肌层浸润深度>1/2者11例,≤1/2者34例。另选正常子宫内膜标本10例为对照组。所有病例资料完整,手术前均未经放疗、化疗和性激素治疗。

  1.2  VEGF和突变型P53蛋白检测方法

    应用免疫组化PV法。鼠抗人VEGF单克隆抗体、鼠抗人p53单克隆抗体均为SantaCruz公司产品,免疫组化PV 6000试剂盒购自北京中杉金桥生物公司。按照试剂盒说明书进行操作,以子宫内膜癌阳性切片作为阳性对照,以PBS代替一抗作为阴性对照,DAB显色。

  1.3  结果判定标准

    高倍镜(400倍)下取5个不同视野,各计数200个细胞,VEGF阳性细胞胞浆或细胞膜含棕黄色颗粒,突变型P53阳性细胞核着棕黄色。根据阳性细胞所占比例及染色强度判定结果。阳性细胞所占比例为0、<25%、26%~50%、>50%分别评为0、1、2、3分,细胞内染色呈无显色、淡黄色、桔黄色和棕黄色分别评为0、1、2、3分,将两者评分相加,所得结果0~2、3~4、5~6分别为阴性(-)、阳性(+)、强阳性()。

  1.4  统计学方法

    采用SPSS 10.0统计软件进行数据处理,数据间比较采用χ2检验及Fisher精确概率法,相关分析采用Spearman等级相关分析。

  2  结果

  2.1  VEGF、突变型P53蛋白在子宫内膜癌组织及正常子宫内膜中的表达

    突变型P53、VEGF蛋白在子宫内膜癌组织的表达阳性率均显著高于正常子宫内膜(χ2=8.785、6.979,P<0.01)。见表1。表1  正常子宫内膜、子宫内膜癌组织中突变型P53及VEGF蛋白的表达组织类型nP53-+阳性率(略)

  2.2  子宫内膜癌组织中VEGF、P53蛋白表达与临床病理特征的关系

    子宫内膜癌组织中P53表达与肿瘤组织学分级、临床分期、肌层浸润深度及淋巴结转移显著相关(χ2=5.020、6.799、5.494、11.383,P<0.05);VEGF蛋白在子宫内膜癌组织中的表达与临床分期、组织学分级及淋巴结转移显著相关(χ2=4.448、4.148、9.265,P<0.05);VEGF蛋白的表达与子宫内膜癌肌层浸润深度无明显相关性(χ2=0.220,P>0.05)。见表2。表2  P53和VEGF蛋白表达与子宫内膜癌临床病理特征的关系[例(略)]

  2.3  子宫内膜癌组织中VEGF、P53蛋白表达关系

    Spearman等级相关分析显示,子宫内膜癌组织中VEGF与P53蛋白的表达呈显著的正相关关系(r=0.585,P<0.01)。见表3。表3  子宫内膜癌P53和VEGF蛋白表达的相关性(略)

  3  讨论

  3.1  突变型p53基因在子宫内膜癌组织中的表达及意义

    p53基因是倍受关注的一个抑癌基因,定位于人染色体17p13.1,在细胞周期的调控和凋亡中起重要作用,分为野生型和突变型。正常野生型p53基因对细胞的生长起负性调节作用,其半衰期短,组织中几乎不能检测到,当发生DNA 损伤成为突变型,改变了原有的功能,引起细胞生长的失控和转化,具有致癌活性,可在组织中检出突变型p53[2]。近来研究发现,p53突变与失活在多种恶性肿瘤生长与浸润过程中具有重要作用。但在子宫内膜癌中研究较少且结果有较大的差异。   
 
    本文研究结果显示,突变型p53主要分布在子宫内膜癌细胞核中,在正常子宫内膜中不表达,提示突变型p53可能与子宫内膜癌的发生有关,这与张育军等[3]研究结果相符。本研究结果还表明,子宫内膜癌中突变型P53蛋白表达与组织学分级和临床分期显著相关,这与魏志敏等[4]的结果相符,提示突变型P53蛋白在子宫内膜癌组织表达随肿瘤的进展逐渐增高,p53突变与肿瘤的发展、侵袭、转移密切相关。此外,本文结果还显示,有淋巴结转移的子宫内膜癌组织中突变型P53表达阳性率明显高于无淋巴结转移者,提示突变型P53阳性者易于发生淋巴结转移,术中应注意淋巴结的清扫。IOFFE 等[5]认为,p53突变在子宫内膜癌中是一晚期事件,但是本文研究认为p53在子宫内膜癌发生的早期即有突变发生,随着病变的进展,突变率增加。

  3.2  VEGF在子宫内膜癌中的表达及意义

    VEGF又称血管通透因子,是相对分子质量为34 000~46 000的糖蛋白,是目前所知的最主要的调控实体瘤血管发生和新生血管形成的因子之一。BAILLIE等[6]研究认为,VEGF 不仅有促血管新生、促淋巴管形成的作用,还可以抑制树突状细胞的成熟,这说明VEGF 还可通过影响肿瘤宿主的免疫系统来促进肿瘤生长,在恶性肿瘤的发生、发展及预后中具有极其重要的地位[7],成为目前研究的热点。本文研究结果显示,VEGF在子宫内膜癌中的表达阳性率显著高于正常子宫内膜,提示VEGF的过表达在子宫内膜癌的发生中起一定作用,这与耿蕾等[8]研究结果相符。本文研究结果亦显示,VEGF在子宫内膜癌中的表达与肿瘤临床分期、组织学分级及淋巴结转移显著相关;临床分期越晚VEGF表达阳性率越高,有盆腔淋巴结转移者VEGF表达阳性率显著高于无盆腔淋巴结转移者。提示VEGF蛋白高表达的子宫内膜癌恶性程度可能较高, 肿瘤发生后迅速进入晚期,可能原因为:VEGF能促进肿瘤血管及淋巴管生成,为肿瘤细胞的增殖提供了有利的微环境,促进肿瘤的生长进展。VEGF表达在一定程度上反映肿瘤局部浸润能力与转移潜能,与肿瘤的转移、分期及预后密切相关。此外,我们的结果还显示,VEGF表达阳性率与子宫内膜癌肌层浸润深度无关,这与LEE等[9]研究结果相符。LEE等[9]认为,VEGF可促进子宫内膜癌的血管生成,与早期子宫内膜癌预后呈负相关,VEGF在子宫内膜癌的早期阶段即发挥作用,肌层浸润仅为子宫内膜癌的一个发展途径。

  3.3  突变型p53与VEGF在子宫内膜癌表达的相关性及意义

    近年来研究发现,抑癌基因p53表达与肿瘤血管增生密切联系, p53对血管生长的影响主要通过TSP1及VEGF来实现,突变型p53与蛋白激酶C(PKC)共同诱导VEGF表达。另外有实验表明,低氧可与抑癌基因p53突变株协同作用降低瘤体微环境中TSP1的产生,从而促进VEGF的表达[10]。LINDERHOLM等[13]研究显示,乳癌组织中突变型P53蛋白与VEGF表达显著相关,二者均可作为预测病人预后的生物学指标。本文研究结果显示,突变型P53与VEGF表达在子宫内膜癌呈正相关,突变型P53对子宫内膜癌中VEGF的表达起促进作用。提示突变型P53蛋白对VEGF的促进作用及促肿瘤作用可能是体内的一个普遍现象,可能是肿瘤发生、转移的一个关键环节。

    总之, 肿瘤的生长有赖于血管生成, 血管生成又受到多种正负调节因子的影响,同时检测p53基因和VEGF可能对子宫内膜癌的预后判断及筛选高危病例有一定作用,可为子宫内膜癌的治疗提供新的思路和依据。但是有关p53基因和VEGF在子宫内膜癌中的调控机制有待于进一步研究。

【参考文献】
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  [2]周琦,田桂兰,肖觉,等. 子宫内膜癌p53表达的临床意义研究[J]. 肿瘤防治杂志, 2003,10(8):825827.

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  [4]魏志敏,姜天福,孙显路,等. 子宫内膜样腺癌p53、cerbB2 CD44v6和雌孕激素受体联合检测的临床意义[J]. 青岛大学医学院学报, 2004,40(1):4243.

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  [9]LEE J S, KIM H S, PARK J T, et al. Expression of vascular endothelial growth factor in the progression of cervical neoplasia and its relation to angiogenesis and p53 status[J]. Anal Quant Cytol Histol, 2003,25(6):303311.

  [10]LADEROUTE K R, ALARCON R M, BRODY M D, et al. Opposing effects of hypoxia on expression of the angiogenic inhibitor thrombospondin 1 and the angiogenic inducer vascular endothelial growth factor[J]. Clin Cancer Res, 2000,6(7):29411950.

  [11]LINDERHOLM B, HINDH B, TAVELIN B, et al. p53 and vascularendothelialgrowthfactor (VEGF) expression predicts outcome in 833 patients with primary breast carcinoma[J]. Int J Cancer, 2000,89(1):5162.


作者单位:青岛大学医学院附属医院妇产科, 山东 青岛 266003

作者: 王洪蕊
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