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【摘要】 目的 通过测定脑卒中病人血清瘦素水平的变化，分析瘦素与胰岛素抵抗、血压和血脂之间的相关性，探讨瘦素与脑卒中的关系。方法 选取127例发病48 h以内的急性脑卒中病人（脑出血组65例，脑梗死组62例）及健康自愿者60例（对照组）。测量血压、空腹血糖（FPG）、血脂指标；用放免分析法检测瘦素及空腹胰岛素（FINS）水平，计算胰岛素敏感指数（ISI）。结果 急性脑梗死和脑出血组血清瘦素、高密度脂蛋白（HDLC）、FINS、ISI、收缩压和舒张压与对照组比较，差异均有显著性（t=1.993～20.588,P<0.05）。脑出血组血清胆固醇（TC）和FPG与对照组比较差异有显著性（t=3.597、4.286,P<0.05）。脑出血病人血清瘦素与FPG、FINS、血压呈正相关（r=0.38～0.56，P<0.05）,与HDLC呈负相关（r=-0.38，P<0.01）。脑梗死病人血清瘦素与FINS呈正相关（r=0.36，P<0.05），与HDLC呈负相关（r=-0.31，P<0.05）。结论 高瘦素血症、胰岛素抵抗是脑卒中的危险因素。血清瘦素水平升高则ISI降低，胰岛素抵抗加重。瘦素可能加重脑卒中病人脂质代谢紊乱。
【关键词】 瘦素；脑出血；脑梗死；胰岛素抵抗
A STUDY ON RELATIONSHIP BETWEEN LEPTIN AND ACUTE STROKE
WANG YAN, LI QIURONG, LI SHUAI
(Department of Neurology, The Affiliated Hospital of Qingdao University Medical College, Qingdao 266003, China)
［ABSTRACT］ObjectiveTo explore the relationship between leptin level and insulin resistance, blood pressure and blood lipid in acute stroke. MethodsThis study consisted of 127 patients admitted within 48 hours after the onset of stroke, including 65 hemorrhagic stroke and 62 ischemic stroke. Sixty healthy subjects served as controls. Blood pressure was taken. Leptin and fasting insulin (FINS) were detected using radioimmunoassay technique. Fasting plasma glucose (FPG), triglyceride (TG), total cholesterol (TC), LDL and HDL were detected. Insulin sensitivity index (ISI) was calculated by formula (ln [1/FPG/Fins]).ResultsThere were significant differences between the patients and the controls in the levels of leptin, HDLC, FINS and ISI (t=1.993-20.588,P<0.05). The levels of TC and FPG in hemorrhagic stroke were higher than those in the controls (t=3.597,4.286;P<0.05). The leptin level in the hemorrhagic was related positively to FPG, FINS and FPG, and it was related negatively to HDLC. The leptin in the ischemic was related positively to FINS, and it was related negatively to HDLC. ConclusionHigh serum leptin and insulin resistance are risk factors for stroke. The high leptin is always along with low ISI and high insulin resistance. The leptin may aggravate metabolic disorder of lipid in stroke.
［KEY WORDS］Leptin; Cerebral hemorrhage; Brain infarction; Insulin resistance
瘦素是肥胖基因的蛋白表达产物，可调节体质量、胰岛素分泌及生殖功能等[1～4]。瘦素与胰岛素抵抗、糖代谢异常、脂代谢紊乱、高血压等密切相关。而后者是脑血管发病的重要的危险因素。本研究观察了脑卒中急性期病人血浆瘦素水平及其与胰岛素抵抗、血压、血脂之间的相关性，旨在分析瘦素与急性脑卒中的关系，为脑卒中的防治提供新的思路。
1 资料和方法
1.1 研究对象
选取我院神经内科2006年12月～2007年12月住院的急性脑卒中病人127例（急性脑卒中组），其中脑出血组65例，男35例，女30例，平均年龄（60.9±5.9）岁；脑梗死组62例，男34例，女28例，平均年龄（62.2±7.5）岁。体检健康自愿者60例作为对照组，其中男32例，女28例，平均年龄（61.2±5.5）岁。两组年龄、性别组成比较均无显著性差异（P>0.05）。入选标准：首次发病；发病48 h以内；符合1995年全国第四次脑血管病会议修订的诊断标准[5]。排除标准：肿瘤、外伤性脑出血；脑栓塞；既往有糖尿病、甲状腺疾病、胰腺疾病、肿瘤及血液病、严重肝肾功能疾病；3个月内有手术及感染病史。
1.2 方法
所有研究对象均入院测量血压，于入院次日晨6：00～7：00时取空腹静脉血4 mL，分离血清，分两管，一管置于-20 ℃冰箱保存，采用北京北方生物技术研究所生产的试剂盒，应用放射免疫法测定血清瘦素、空腹胰岛素（FINS）水平。另一管送生化检验室测定血糖（FPG）、血脂系列指标。其中血脂测定包括血浆三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDLC）和低密度脂蛋白（LDLC），计算胰岛素敏感指数（ISI）[6]。
1.3 统计学处理
所有结果均以±s表示，应用SPSS 11.0软件进行统计学分析，组间比较采用t检验，瘦素与脑卒中危险因素相关性应用直线相关分析。
2 结 果
急性脑梗死组和脑出血组的血清瘦素、HDLC、FINS、ISI、收缩压和舒张压与对照组比较，差异均有显著性（t=1.993～20.588,P<0.05）。脑出血组血清TC和FPG与对照组比较差异有显著性（t=3.597、4.286,P<0.05）。各组TG、LDLC比较差别无统计学意义。见表1。脑出血病人血清瘦素与FPG、FINS、血压呈正相关（r=0.38～0.56，P<0.05）,与HDLC呈负相关（r=-0.38，P<0.01）。脑梗死病人血清瘦素与FINS呈正相关（r=0.36，P<0.05），与HDLC呈负相关（r=-0.31，P<0.05）。表1 各组病人血清瘦素、血脂和胰岛素等指标的检测(略)
3 讨论
瘦素是OB基因编码的167个氨基酸在分泌入血液前除去21个氨基酸的N端信号肽后形成的。近年来，国内外已有针对瘦素与心脑血管疾病危险因素关系的研究。SODERBERG等[7]研究显示，高血清瘦素水平是第一次脑出血病人的危险因素。国内研究证实，缺血性脑卒中与年龄、瘦素、肿瘤坏死因子、收缩压、TG呈正相关，与ISI呈负相关[8,9]。
本研究证实，急性脑出血及脑梗死病人血清瘦素水平均明显增高，且与血清胰岛素、血糖、血压水平呈正相关，与血清HDLC和ISI呈负相关。认为急性脑卒中时，由于脑结构的破坏和移位，可直接或间接地损坏下丘脑，影响下丘脑垂体功能，导致下丘脑的负反馈调节作用失常，使血清瘦素水平升高。同时，脑卒中时由于在应激状态下，自主神经的活动发生紊乱，血清瘦素也发生变化。
本研究中脑出血病人血糖及胰岛素水平升高，脑梗死组病人血糖升高不明显，而血清胰岛素水平明显升高。两组病人ISI均下降，说明脑卒中急性期时机体存在胰岛素抵抗。严重的胰岛素抵抗可使脑组织内葡萄糖浓度明显升高，在缺血低氧的状态下，三磷酸腺苷供应不足，大量葡萄糖以无氧代谢供能，产生大量乳酸，导致细胞内乳酸中毒，造成严重脑组织损伤。
有研究结果显示，体内存在脂肪胰岛素内分泌轴[10]。胰岛素与瘦素之间有双向调节作用[11]。在病理情况下，由于瘦素受体敏感性下降，使得瘦素调节能量平衡的作用减弱，从而使胰岛素分泌增加，破坏正常的脂肪胰岛素轴的反馈机制，导致高胰岛素血症，而血中胰岛素水平增高又可促进瘦素分泌，引起高瘦素血症，即瘦素抵抗。
单变量和多变量分析显示，胰岛素抵抗本身就是动脉硬化性脑血栓的独立危险因素，其机制为：胰岛素抵抗状态下内皮受损，炎症细胞因子增多，导致白细胞附壁和血小板聚集，同时升高血中纤溶酶原激活物抑制物而导致高凝状态；高胰岛素血症可导致严重的脂质代谢紊乱，表现为TC、TG、LDL的升高和HDL的下降。
近年来的研究普遍认为，HDLC低者易患脑出血，而TC或TG都可能是脑动脉粥样硬化的危险因素。LINDENSTROM等[12]研究HDL与脑血管病的关系显示，血清HDLC水平越低，缺血性脑血管病的发生率就越高。本研究中，不论是脑出血还是脑梗死病人，其血HDLC水平均较对照组降低，血瘦素水平与HDLC呈负相关。提示HDL与脑血管病发病有关，瘦素加重了脂肪代谢紊乱，是脑卒中的危险因素。这可能与瘦素的脂肪分解作用有直接关系。瘦素可直接作用脂肪细胞的瘦素受体或通过抑制胰岛素作用而影响脂肪的合成和分解。
本研究中，急性脑卒中病人血压均有不同程度提高，以脑出血组更明显，且与血清瘦素水平正相关。高血压是脑卒中最重要的危险因素，降血压治疗可保护脑细胞。动物实验表明，缺乏瘦素的肥胖小鼠动脉压显著下降[13]。长期使用瘦素的大鼠血压较对照组明显升高。过量表达瘦素转基因小鼠尽管葡萄糖代谢率增强，胰岛素敏感性增高，但其血压明显升高，且可被α及β受体阻滞剂逆转。RHAMOUNI等[14]研究表明，瘦素是发生肥胖性高血压的主要因素。有研究认为：①单纯慢性高瘦素血症即可导致血压上升；②高瘦素血症还可继发于肥胖、胰岛素抵抗，它们联合作用致血压上升；③瘦素主要是通过下丘脑促黑皮素系统增强交感神经系统的活性而升高血压；④瘦素水平增高可以使脂肪细胞表达血管紧张素原增加，间接通过经典的肾素血管紧张素系统，促使一系列脑血管病变发生。本文证实，血清瘦素和脑出血急性期高血压之间有显著相关性，可能对预测脑出血发生有帮助。
总之，结合目前有关的研究进展，我们认为急性脑卒中时，血清瘦素水平升高是神经内分泌功能紊乱的体现。瘦素作为肥胖基因的产物，与胰岛素抵抗、糖代谢异常、脂质代谢紊乱、高血压等密切相关，可促进脑血管病的发生。因此，我们认为脑卒中急性期时，瘦素是加重缺血神经元损伤的重要物质基础，降低瘦素水平，有利于保护缺血神经元，促进神经功能恢复。
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作者单位：1 青岛大学医学院附属医院神经内科，山东 青岛 266003； 2 莱芜市中医院