α2b干扰素与胸腺肽联合甘草酸二铵治疗慢性乙型肝炎的效果

【摘要】  目的 观察α2b干扰素、胸腺肽联合甘草酸二铵治疗慢性乙型肝炎的效果。方法 将60例HBeAg阳性的慢性乙型肝炎病人随机分为A、B两组。两组病人均隔日肌肉注射α2b干扰素300万单位,并加用胸腺肽60 mg静脉滴注,每天1次。A组加用甘草酸二铵150 mg静脉滴注,每天1次。疗程均为6 个月。用药前和用药后第1、2、6个月各检测1次肝功能、乙型肝炎病毒（HBV）的血清标志物和HBV DNA。治疗结束后每3个月复查1次HBV DNA和谷丙转氨酶(ALT),随访6个月。结果 A组甘草酸二铵治疗开始第1、2个月,ALT下降明显(t=9.327、12.671,P<0.05)。而疗程结束及随访6个月,两组的ALT复常率、HBeAg/抗HBe转换率和HBV DNA转阴率差异无显著性(P>0.05)。结论 α2b干扰素、胸腺肽联合甘草酸二铵治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎不能增强抗病毒作用,但能减少转氨酶一过性升高,提高病人依从性,可考虑合用。

【关键词】  肝炎 乙型 慢性 干扰素α 胸腺肽 甘草酸二铵 治疗结果

　　INTERFERONα2b AND THYMOSIN COMBINED WITH DIAMMONIUM GLYCYRRHIZINATE FOR CHRONIC HEPATITIS B

　　ZHANG QIULU, LIU SHENG

　　(Qingdao Infectious Disease Hospital, Qingdao 266033, China)

　　［ABSTRACT］ObjectiveTo observe the efficacy of interferonα2b and Thymosin combined with diammonium glycyrrhizinate (DG) for chronic hepatitis B (CHB). MethodsSixty CHB patients were randomized to two groups： Interferonα2b (3 000 000 U) and Thymosin (60 mg), IV drop, once a day, were given to both groups; DG (150 mg, IV drop, once a day) was added to group A besides. The course of treatment was six months for both groups. The liver function, serum markers, and HBV DNA were detected before treatment and on the first, second and sixth month after treatment. After completion of therapy, HBV DNA and ALT were detected every three months and followed for six months. ResultsALT in  group A declined significantly on the first and second month after treatment (t=9.327,12.671;P<0.05). But at the end of treatment and during followup period, the differences of ALT recovery rate, HBeAg/antiHBe transfer ratio and HBV DNA between the two groups were not significant (P>0.05).ConclusionThe combination of Interferonα2b, Thymosin and DG cannot enhance antivirus effect in the treatment of chronic hepatitis B,  but can reduce the transient elevation of transaminase, increase the patient’s compliance.
    
　　［KEY WORDS］Hepatitis B, chronic; Interferonalpha; Thymosin; Diammonium glycyrrhizinate; Treatment outcome
     
　　目前，慢性乙型肝炎仍无有效疗法，探讨其更为有效治疗方法有重要的临床意义。2004年1月～2006年6月，我院应用α2b干扰素联合胸腺肽、甘草酸二铵治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎病人30例，现将结果报告如下。

　　1   资料和方法

　　1.1   一般资料
    
　　我院住院的慢性乙型肝炎病人60例，均符合2000年西安全国传染病与寄生虫病学术会议修订的病毒性肝炎防治方案制定的慢性乙型肝炎诊断标准[1]。且所有病人均符合下列条件:①乙型肝炎病毒（HBV）DNA阳性（PCR法），HBsAg及HBeAg阳性；②谷丙转氨酶（ALT）大于正常值高限2倍而小于10倍，总胆红素 (TBIL)小于正常值高限2倍；③年龄16～60岁；④12个月内未使用抗病毒药及免疫增强剂治疗；⑤病程5～11年；⑥排除其他病毒性肝炎、酒精性肝病，以及严重心、肺、肾、神经系统疾病者，妊娠和哺乳期妇女，内分泌系统疾病、免疫系统疾病、骨髓抑制，有酗酒和吸毒史者。将60例病人随机分为A、B两组，每组30例，两组病人年龄、性别、病程、ALT、TBIL、HBV DNA值差异均无显著性（P>0.05）。见表1。   

　　1.2   治疗方法
    
　　两组病人均隔日肌肉注射α2b干扰素300万单位，并给予胸腺肽（内蒙古白医制药股份有限公司生产）60 mg加入50 g/L葡萄糖注射液250 mL中静脉滴注，每天1次。同时，A组病人加用甘草酸二铵(甘利欣，江苏天晴制药厂生产)治疗，将甘草酸二铵150 mg加入50 g/L葡萄糖注射液250 mL中静脉滴注，每天1次。疗程均为6个月。

　　1.3   观察指标
    
　　用药前和用药后第1、2、6 个月各检测1次肝功能、乙型肝炎病毒的血清标志物、HBV DNA（PCR法）[2]。治疗结束后每3 个月复查1次肝功能、乙型肝炎病毒的血清标志物、HBV DNA，随访6个月。治疗前和治疗开始后第1个月每周检查1次血常规，观察副作用。

　　1.4   统计学处理
    
　　采用PPMS 1.5[3]统计软件进行处理。所得数据以±s表示，各组治疗前后的比较采用t检验，率的比较采用χ2检验。

　　2   结果
    
　　A、B组各有1例因不能耐受不良反应而退出，B组有1例失访。

　　2.1   两组病人治疗中、治疗后ALT的变化
    
　　治疗第1、2个月，A组ALT明显下降，与B组比较，差异具有显著意义（t=9.327、12.671，P<0.05）。疗程结束后，两组比较差异无显著性（P>0.05）。见表2。

　　2.2   两组病人HBV DNA阴转率、HBeAg血清转换率、肝功能复常率的比较
    
　　治疗结束时及结束后6 个月，两组病人的ALT复常率、HBeAg/抗HBe转换率及HBV DNA 阴转率比较，差异无显著性（P>0.05）。见表3。
    
　　2.3   不良反应
    
　　治疗初始大部分病人4 周内有一过性白细胞轻度下降，其他常见副作用包括乏力、体质量减小、脱发等。A、B组各有1例因不能耐受不良反应而退出。两组病人在乏力、体质量减小、白细胞减少方面差异无显著性（P>0.05）。见表4。

　　表1   两组病人一般情况的比较（略） 

　　表2   两组病人治疗中、治疗后ALT的变化（略） 

　　与B组比较，*t=9.327、12.671，P<0.05
    
　　表3   两组病人治疗结束时及结束后6个月各指标变化（略） 

　　表4   两组副作用比较（略） 

　　3   讨论
    
　　慢性乙型肝炎目前仍是一个难以解决的医学难题，极易进展成肝硬化和肝癌。干扰素用于治疗慢性乙型病毒性肝炎已有20 多年，能有效抑制乙型肝炎病毒复制，对于HBeAg 阳性的慢性乙型肝炎，目前仍是抗病毒治疗首选药物。干扰素的抗病毒作用主要是通过干扰素与细胞膜上的干扰素受体结合，诱生多种抗病毒蛋白如2′，5′寡腺苷酸合成酶、MX蛋白、蛋白激酶、磷酸二酯酶等，阻碍病毒核酸及蛋白的合成，抑制病毒复制。干扰素的免疫调节作用是通过增强细胞膜上HLA的表达，使免疫活性细胞如TC细胞易于识别损伤肝炎病毒感染的细胞。亦能增强免疫活性细胞如NK细胞、TC细胞、K细胞和巨噬细胞等的免疫活性。但由于慢性乙型肝炎易形成人体免疫耐受，HBV不易清除，单用干扰素治疗效果不理想，治疗结束后（近期）疗效、HBV DNA及HBeAg阴转率为30%～40%，而停药后1年（远期）疗效约为20%～50%［4］。为了提高疗效，现在主张抗病毒药联用或抗病毒药和免疫调节剂联用。胸腺肽能促进T淋巴细胞分化、成熟，正向调节肝细胞表达HLA1类分子，促进Th细胞产生IL2和IL2受体，诱导病毒抗原特异的CTL活性［5］，从而作用于细胞免疫调节的中心环节，放大抗病毒免疫作用，使免疫细胞识别和杀灭感染肝细胞中病毒的整体能力增强。并能调节T淋巴细胞亚群的比例，使CD+4/CD+8趋于正常，诱生内源性干扰素，且具有双向调节的功能，使肝炎病人体内免疫功能趋于平衡，达到减轻肝损害、抑制病毒作用［6］。同时，还能增强血清中超氧化物歧化酶的活性，有利于清除氧自由基对肝脏的损害，具有保护肝功能的作用［7］。两药联用既可利用胸腺肽提高细胞免疫功能的特点，又可利用干扰素抑制病毒复制的作用，达到提高疗效的目的。但是，由于免疫系统被激活，部分肝细胞受到破坏，病人表现出一过性转氨酶升高，给临床治疗工作带来困难。

　　甘利欣为甘草甜素的异构衍生物，其主要成分为18α体的甘草酸二铵，具有抗变态反应及抗炎作用，能减轻肝脏病理损伤，提高肝细胞对化学伤害因素的抵抗力，保护肝细胞溶酶体的稳定性，抑制磷酶A2活性和前列腺素E2的形成，减轻炎症反应。甘草酸二铵还具有调节免疫诱导干扰素的产生，激活巨噬细胞等功能，从而有抑制HBV复制的作用[8]。临床研究显示，甘草酸二铵还具有降酶、退黄、促进肝功能恢复作用。
    
　　本研究结果显示，治疗第1、2个月，加用甘草酸二铵治疗，ALT下降明显，而疗程结束及随访6个月，两组的ALT复常率、HBeAg/抗HBe转换率和HBV DNA转阴率差异无显著性。故认为α2b干扰素、胸腺肽联合甘草酸二铵治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎，既可通过增强机体细胞免疫功能清除病毒，又可修复损伤的肝细胞，明显改善肝功能，而远期疗效无明显差异，使病人易于接受，增加对治疗的依从性。α2b干扰素联合胸腺肽、甘草酸二铵对慢性乙型肝炎病人的抗病毒治疗有协同作用，是治疗慢性乙型肝炎一种较好的选择。

【参考文献】
  　　[1]中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会. 病毒性肝炎防治方案[J]. 中华肝脏病杂志, 2000,18:324329.

　　[2]邹红霞,张文卿,钱冬萌. 干扰素治疗慢性乙型肝炎病人HBVDNA的实时FQPCR检测及其意义[J]. 齐鲁医学杂志, 2005,20(2)：9597.

　　[3]周晓彬,纪新强,徐莉. PPMS 1.5统计软件的功能及其应用[J]. 青岛大学医学院学报, 2009,45(1):9193.

　　[4]张定凤. 乙型肝炎抗病毒治疗的新进展[J]. 中华肝脏杂志, 1997,1:1.

　　[5]陆志蒙,姚光弼,邬祥惠,等. 胸腺肽α1单用及联用干扰素α1b治疗慢性乙型肝炎疗效观察[J]. 中华肝脏病杂志, 1999,17(1):2425.

　　[6]佟连玉,张瑞云,朱丽影,等. 大剂量胸腺肽联合甘利欣治疗慢性乙型肝炎的临床疗效[J]. 中华肝脏病杂志, 2000,8(6):334.

　　[7]DEL N E, DE LE, GRANATA L. Therapeutic use of glutathions[J]. Clin Ter, 1990,132(3):167171.

　　[8]于烨,刘玉录,吕爱平. 甘草酸的研究进展[J]. 中华医药杂志, 2006,6(1):156157.

作者单位：青岛市传染病医院,山东 青岛 266033 药剂科； 中西医结合科